Wetenschap
Nieuwe atlas biedt ongekende inzichten over hoe genen functioneren in de vroege embryo-ontwikkeling
Hoewel het Human Genome Project meer dan twintig jaar geleden de voltooide sequencing van 20.000 menselijke genen aankondigde, proberen wetenschappers nog steeds te begrijpen hoe volledig gevormde wezens voortkomen uit fundamentele genetische instructies.
Biomedische inspanningen om te leren hoe aandoeningen zich in de vroegste ontwikkelingsstadia kunnen manifesteren, zouden er baat bij hebben als we specifiek weten hoe complexe organismen voortkomen uit een enkele bevruchte cel. Onderzoekers van de Universiteit van Californië in San Diego hebben een nieuw inzicht gekregen in hoe de embryonale ontwikkeling zich ontvouwt door de lens van een eenvoudig modelorganisme.
Het uitgebreide rapport onder leiding van wetenschapper Rebecca Green van de School of Biological Sciences en professor Karen Oegema biedt een spel voor spel van hoe genen functioneren tijdens de embryonale ontwikkeling bij Caenorhabditis elegans (C. elegans), een millimeterlange rondworm die bij biologen bekend staat als ‘de worm." Ondanks zijn kleine formaat is C. elegans een werkpaard voor wetenschappers omdat een groot deel van zijn biologie, inclusief de vroege ontwikkelingsstadia, lijkt op die van hogere organismen, waaronder de mens.
Het onderzoek, dat tien jaar werk van een samenwerkend multidisciplinair team samenvoegt in een 'genetische atlas', is gepubliceerd in het tijdschrift Cell .
"Door veel van deze slecht begrepen genen te karakteriseren in een eenvoudig modelorganisme, kunnen we leren wat ze doen in complexere systemen zoals mensen", zegt Green, een bio-informaticawetenschapper en eerste auteur van het artikel. "Hoewel het werk wordt gedaan met behulp van C. elegans, is het merendeel van de geanalyseerde genen aanwezig bij mensen en worden mutaties in veel ervan geassocieerd met menselijke ontwikkelingsstoornissen."
De onderzoekers ontwikkelden een geautomatiseerd systeem voor het profileren van de functie van genen die nodig zijn voor embryogenese, het proces waarbij een bevruchte eicel, die begint als een enkele cel, zich ontwikkelt tot een organisme met verschillende weefsels, zoals huid, spijsverteringskanaal, neuronen en spieren. Ze gebruikten time-lapse 4D-beeldvorming om op methodische wijze de functie van elk gen in alle embryonale stadia te volgen, inclusief wanneer de celidentiteit wordt bepaald en wanneer de weefsels in het organisme vorm krijgen.
De onderzoekers volgden dit proces met behulp van een aanpak die bekend staat als 'computer vision' om specifieke aspecten van de ontwikkeling te volgen, inclusief het aantal cellen in elk weefsel. Ze volgden ook de massa, positie en vorm van de weefsels in het zich ontwikkelende organisme.
Om de functie van bijna 500 genen die belangrijk zijn bij de embryonale ontwikkeling volledig te begrijpen, blokkeerden ze de functie van elk gen één voor één. Hierdoor konden de onderzoekers genen groeperen in gemeenschappelijke clusters die de rol van elk gen onthulden door middel van ‘schuld door associatie’. Green vergelijkt het proces met geautomatiseerde gezichtsherkenning, waarbij afbeeldingen met kenmerken die op elkaar lijken, worden gegroepeerd.
Door dit nauwgezette proces te gebruiken om een verzameling van bijna 7.000 4D-embryogenesefilms te analyseren, kon het team 'vingerafdrukken' maken van individuele genen, zoals de genen die cellen nodig hebben om spieren of huid te worden. Dit hielp hen de fysiologische rol te begrijpen die de genen spelen bij de embryogenese, zoals het controleren van de vorming van weefsels zoals de darmen of het zenuwstelsel.
"We laten zien dat onze aanpak de functies van eerder gekarakteriseerde genen correct classificeert, functies voor slecht gekarakteriseerde genen identificeert en nieuwe gen- en signaalrouterelaties beschrijft", zegt Oegema, faculteitslid bij de afdeling Cel- en Ontwikkelingsbiologie en senior auteur van het artikel. "Veel genen waarvan we dachten dat ze alledaagse functies vervulden, bleken een belangrijke rol te spelen die ondergewaardeerd werd."
In combinatie met de Cel Op papier heeft de overvloed aan gegevens uit het onderzoek geleid tot de lancering van een nieuwe online bron die alle informatie bevat. PhenoBank biedt nu een portaal naar de genetische atlas die tijdens het onderzoek is ontwikkeld.
"De aanpak leverde verrassende inzichten op in de manier waarop metabolische routes gespecialiseerd zijn tijdens de embryogenese en onthulde interessante nieuwe verbindingen tussen verschillende moleculaire machines die betrokken zijn bij genregulatie", zegt professor Arshad Desai, co-auteur van het artikel.
Verder dan de 500 genen die in de Cel worden behandeld studie werken de onderzoekers nu aan het voltooien van de volledige reeks van 2000 C. elegans-genen die betrokken zijn bij de embryogenese.
"De brede interesse ligt in de aanpak die is ontwikkeld om misschien wel het meest uitdagende probleem in de biologie aan te pakken:hoe een enkele cel met een genoom dat ongeveer 20.000 genen bevat (vergelijkbaar met het aantal genen bij mensen) in staat is een heel organisme te bouwen, " zei hij.
Auteurs van het artikel zijn onder meer Rebecca Green, Renat Khaliullin, Zhiling Zhao, Stacy Ochoa, Jeffrey Hendel, Tiffany-Lynn Chow, HongKee Moon, Ronald Biggs, Arshad Desai en Karen Oegema. De onderzoekers bedanken ook Tony Hyman en de Scientific Computing-groep van het Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG) voor het faciliteren van de bouw van PhenoBank.