Onderzoekers van ETH hebben ontdekt dat de vorming van eiwitaggregaten in gistcellen omkeerbaar is. Dit werpt een nieuw licht op ziekten bij de mens die kunnen worden toegeschreven aan bepaalde eiwitaggregaten.

Eiwitaggregaten hebben een slechte reputatie. Een aantal menselijke ziekten, vooral die van het zenuwstelsel, zoals Alzheimer, Parkinson, of amyotrofische laterale sclerose (ALS), zijn te wijten aan het samenklonteren van gedegenereerde eiwitten in zenuwcellen, het creëren van aggregaten die de cellen niet kunnen oplossen. Hierdoor sterven de cellen af.

Nutsvoorzieningen, onderzoekers onder leiding van ETH-professor Matthias Peter en Reinhard Dechant hebben nieuw licht geworpen op eiwitaggregaten in een onderzoek met gistcellen. Het bijbehorende artikel is zojuist gepubliceerd in het tijdschrift Natuur celbiologie . In het, de ETH-wetenschappers laten zien dat zich eiwitklonters vormen in gistcellen als reactie op stressfactoren zoals uithongering van voedingsstoffen of hitte. Als de cellen de stress overleven, ze kunnen de aggregaten weer oplossen, de afzonderlijke componenten snel recyclen, en gebruik ze voor het cellulaire metabolisme.

Klontjes vormen zich als reactie op stress

De ontdekking van het enzym Cdc19 door de onderzoekers is een voorbeeld van een eiwit dat onder stress aan elkaar klontert. Het enzym levert energie aan de cellen. De onderzoekers ontdekten dat Cdc19 bij uithongering van glucose in vier identieke subeenheden uiteenvalt. Deze subeenheden veranderen dan hun oorspronkelijke vorm en klonteren samen met andere moleculen, zoals ribonucleïnezuren of andere enzymen, aggregaten te vormen. De onderzoekers noemen deze klonten stresskorrels. Eenmaal opgenomen in een dergelijk aggregaat, Cdc19 wordt inactief en kan geen brandstof meer voor de cel produceren. Gedurende deze periode, de cel kan niet groeien of zich vermenigvuldigen.

Echter, het proces is omkeerbaar. Zodra de stress voorbij is, de stresskorrels lossen op, en de vier subeenheden van Cdc19 assembleren samen zodat het enzym zijn rol in het glucosemetabolisme kan hervatten.

De bosjes hebben een duidelijk doel, zegt Matthias Peter:"De gistcel gebruikt aggregaten als een soort opslagplaats voor belangrijke enzymen, zodat deze worden beschermd tegen afbraak in stresssituaties en onmiddellijk kunnen worden gereactiveerd nadat de cel de stress heeft overleefd." De aggregaten, hij zegt, beschermen deze moleculen tegen afbraak door de eigen verwijderingsmechanismen van de cel. Als de cel deze verbindingen na elke stresssituatie opnieuw zou moeten synthetiseren, het zou de cel veel tijd en energie kosten.

Een eenvoudige reeks is voldoende om te klonteren

De onderzoekers verduidelijkten ook hoe en waarom Cdc19 klontjes kan vormen. In de structuur van een Cdc19-subeenheid, ze identificeerden een korte, uitgevouwen subsectie met een eenvoudige compositie. In technische termen, deze secties staan ​​bekend als "lage complexiteitsregio's" (LCR's), en de onderzoekers zeggen dat ze ook voorkomen in andere aggregaatvormende eiwitten in andere organismen, inclusief mensen.

"De LCR's worden blootgesteld door de afbraak van het enzymcomplex en activeren het aggregatieproces, ", zegt Peter. "Het was daarom belangrijk voor ons om een ​​dergelijke reeks in Cdc19 te vinden. Dit bevestigt dat er een algemeen mechanisme is." In de normale toestand van de gist, de LCR van Cdc19 is verborgen, of meerdere fosfaatgroepen heeft die de LCR "deactiveert". Pas bij nutriëntenstress ontstaat de LCR en worden de fosfaatgroepen verwijderd – en alleen dan kunnen aggregaten ontstaan.

Een belangrijke bevinding

"Ons onderzoek heeft een gevoel van nieuw ontwaken gecreëerd in de wetenschappelijke gemeenschap, " zegt Reinhard Dechant, een groepsleider bij het Instituut voor Biochemie, die samen met Matthias Peter de studie leidde. Tot nu, hij zegt, aggregaten werden vooral gezien als pathogene deeltjes, omdat het enige dat bij patiënten zichtbaar is het resultaat van het proces is – dat wil zeggen, onoplosbare eiwitplaques die een ziekte veroorzaken. "Onze paper onderzoekt ook het begin van aggregatie en hoe het vordert, " zegt Dechant, uitleggen dat eiwitklonten niet zomaar door een ziekte ontstaan, maar eerder omdat de cel ze nodig heeft om een ​​stresssituatie te overleven. "Voor de eerste keer, we konden aantonen dat zowel de vorming als de afbraak van aggregaten een belangrijk mechanisme is in cellen."

Andere onderzoeksgroepen van ETH Zürich die aggregaten in gistcellen onderzoeken, hebben in het verleden soortgelijke ontdekkingen gedaan. Overeenkomstig, andere ETH-wetenschappers konden aantonen dat klonten gedegenereerde eiwitten werken, onder andere, als een herinnering en helpen de cellen om (negatieve) ervaringen uit het verleden op te slaan (zoals gerapporteerd in ETH News). Het lijkt er daarom op dat de functionele aggregatie van bepaalde eiwitten een wijdverbreid regulerend mechanisme is.