Onderzoekers van de Northwestern University hebben een groep eiwitten in kaart gebracht die een cruciale rol spelen bij zowel genexpressie als het repareren van beschadigd DNA. Door dit eiwitcomplex te begrijpen, SWI/SNF genoemd, onderzoekers hopen beter te begrijpen hoe kanker ontstaat.

SWI/SNF regelt de structuur van chromatine, die genetisch materiaal in de kern van een cel omvat en vaak muteert als kanker zich ontwikkelt.

"Mutaties van dit essentiële complex zijn gevonden in meer dan 20 procent van alle menselijke kankers die verband houden met een breed scala aan weefseltypes, " zei Yuan He van Northwestern, die de studie leidde. "Het begrijpen van het moleculaire mechanisme van het SWI/SNF-complex bij het reguleren van de chromatinestructuur en gentranscriptie is daarom essentieel voor een volledig begrip van hoe veranderingen in de chromatinestructuur tot kanker leiden."

Het artikel is vandaag gepubliceerd in het tijdschrift Natuur . Yuan He is een assistent-professor moleculaire biowetenschappen aan het Weinberg College of Arts and Sciences in Northwestern.

Om de unieke structuur te bepalen, het He-lab gebruikte cryogene elektronenmicroscopie (cryo-EM), een krachtige techniek die in staat is om de 3D-vorm van grote eiwitcomplexen te onthullen. De techniek omvat het flash-bevriezen van eiwitten met een snelheid waarbij watermoleculen geen tijd hebben om zich te reorganiseren om kristallijn ijs te vormen. Deze eiwitcomplexen worden vervolgens direct in beeld gebracht door een elektronenmicroscoop, en hun 3D-vorm kan vervolgens in 3D worden gereconstrueerd met behulp van een supercomputercluster. Voordat cryo-EM, onderzoekers gebruikten voornamelijk röntgenkristallografie, die niet in staat is om hoge resolutie beelden van belangrijke complexen zoals deze vast te leggen.

Deze baanbrekende studie is de eerste keer dat onderzoekers cryo-EM hebben gebruikt om de SWI/SNF-structuur te bepalen die is gebonden aan een nucleosoom, met bijna atomaire resolutie. "cryo-EM is een revolutionaire techniek, " zei Carole LaBonne, voorzitter van de afdeling Moleculaire Biowetenschappen. "Het neemt het over op het kritieke gebied van structurele biologie. Elke grote onderzoeksuniversiteit doet grote investeringen op dit gebied omdat het duidelijk is dat het de sleutel is tot het ontrafelen van veel onbeantwoorde vragen in de biomedische wetenschap."

Professor Yuan He legde uit dat de structuur onderzoekers in staat zal stellen om kankergerelateerde mutaties in het menselijke SWI/SNF-complex in kaart te brengen en te rationaliseren.

Hij voegde eraan toe dat de studie het moleculaire platform zal bieden voor een beter begrip van de belangrijke functies van SWI/SNF in zowel gezonde als kankerachtige toestanden, evenals voor het ontwikkelen van potentiële therapeutische strategieën voor menselijke maligniteiten.

"Onze studie geeft inzicht in hoe het complex tumorontwikkeling onderdrukt, " Hij zei. "En het zou kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van therapieën voor kankers die mutaties herbergen in genen die coderen voor het SWI/SNF-complex."