Laat je niet misleiden door hun uiterlijk:vingerhoed-formaat, gevlekt in vrolijke kleuren en zacht, gifkikkers herbergen in feite enkele van de meest krachtige neurotoxines die we kennen. Met een nieuw artikel gepubliceerd in het tijdschrift Wetenschap , wetenschappers zijn een stap dichter bij het oplossen van een verwante hoofdkrabber - hoe zorgen deze kikkers ervoor dat ze zichzelf niet vergiftigen? En het antwoord heeft mogelijke gevolgen voor de strijd tegen pijn en verslaving.

Het nieuwe onderzoek, geleid door wetenschappers van de Universiteit van Texas in Austin, beantwoordt deze vraag voor een subgroep van gifkikkers die het toxine epibatidine gebruiken. Om te voorkomen dat roofdieren ze opeten, de kikkers gebruiken het gif, die zich bindt aan receptoren in het zenuwstelsel van een dier en hypertensie kan veroorzaken, toevallen, en zelfs de dood. De onderzoekers ontdekten dat een kleine genetische mutatie in de kikkers - een verandering in slechts drie van de 2, 500 aminozuren waaruit de receptor bestaat - voorkomt dat het toxine inwerkt op de eigen receptoren van de kikkers, waardoor ze bestand zijn tegen de dodelijke effecten ervan. Niet alleen dat, maar precies dezelfde verandering deed zich drie keer onafhankelijk voor in de evolutie van deze kikkers.

"Vergiftig zijn kan goed zijn voor je overleving - het geeft je een voorsprong op roofdieren, " zei Rebecca Tarvin, een postdoctoraal onderzoeker aan de UT Austin en een co-eerste auteur op het papier. "Dus waarom zijn niet meer dieren giftig? Ons werk laat zien dat een grote beperking is of organismen weerstand kunnen ontwikkelen tegen hun eigen toxines. We ontdekten dat de evolutie dezelfde exacte verandering heeft bereikt in drie verschillende groepen kikkers, en dat, naar mij, is best mooi."

Er zijn honderden soorten giftige kikkers, die elk tientallen verschillende neurotoxinen gebruiken. Tarvin maakt deel uit van een team van onderzoekers, waaronder professoren David Cannatella en Harold Zakon in de afdeling Integratieve Biologie, die hebben bestudeerd hoe deze kikkers giftige resistentie ontwikkelden.

Al decenia, medische onderzoekers weten dat dit toxine, epibatidine, kan ook fungeren als een krachtige niet-verslavende pijnstiller. Ze hebben honderden verbindingen ontwikkeld uit het gif van de kikkers, waaronder een die in het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen vooruitging naar proeven bij mensen voordat deze werd uitgesloten vanwege andere bijwerkingen.

Het nieuwe onderzoek - dat laat zien hoe bepaalde gifkikkers evolueerden om het toxine te blokkeren, terwijl ze de receptoren die de hersenen nodig hebben, behouden - geeft wetenschappers informatie over epibatidine die uiteindelijk nuttig zou kunnen zijn bij het ontwerpen van medicijnen zoals nieuwe pijnstillers of medicijnen om nicotineverslaving te bestrijden.

"Elk stukje informatie dat we kunnen verzamelen over hoe deze receptoren interageren met de medicijnen, brengt ons een stap dichter bij het ontwerpen van betere medicijnen, zei Cecilia Borghese, een andere co-eerste auteur van het artikel en een onderzoeksmedewerker in het Wagoner Center for Alcohol and Addiction Research van de universiteit.

Het slot wijzigen

Een receptor is een soort eiwit aan de buitenkant van cellen dat signalen tussen de buitenkant en de binnenkant doorgeeft. Receptoren zijn als sloten die gesloten blijven totdat ze de juiste sleutel tegenkomen. Als er een molecuul met precies de juiste vorm langskomt, de receptor wordt geactiveerd en stuurt een signaal.

De receptor die Tarvin en haar collega's bestudeerden, stuurt signalen in processen zoals leren en geheugen, maar meestal alleen wanneer een verbinding die de gezonde "sleutel" is ermee in contact komt. Helaas voor de roofdieren van de kikkers, toxisch epibatidine werkt ook, als een krachtige loper, op de receptor, cellen kapen en een gevaarlijke uitbarsting van activiteit veroorzaken.

De onderzoekers ontdekten dat gifkikkers die epibatidine gebruiken een kleine genetische mutatie hebben ontwikkeld die voorkomt dat het toxine zich aan hun receptoren bindt. In zekere zin, ze hebben de loper geblokkeerd. Ze zijn er ook in geslaagd, door evolutie, om een ​​manier te behouden waarop de echte sleutel kan blijven werken, dankzij een tweede genetische mutatie. Bij de kikkers, het slot werd selectiever.

Ziekte bestrijden

De manier waarop het slot veranderde, suggereert mogelijke nieuwe manieren om medicijnen te ontwikkelen om menselijke ziekten te bestrijden.

De onderzoekers ontdekten dat de veranderingen die de kikkers weerstand geven tegen het toxine zonder het gezonde functioneren te veranderen, optreden in delen van de receptor die dicht bij, maar raak epibatidine niet eens aan. Borghese en Wiebke Sachs, een bezoekende student, bestudeerde de functie van mens- en kikkerreceptoren in het laboratorium van Adron Harris, een andere auteur op de krant en associate director van het Wagoner Center.

"Het meest opwindende is hoe deze aminozuren, die niet eens in direct contact staan ​​met het medicijn, de functie van de receptor op zo'n precieze manier kunnen wijzigen, "Zei Borghese. De gezonde verbinding, zij ging door, "blijft werken zoals gewoonlijk, helemaal geen probleem, en nu is de receptor resistent tegen epibatidine. Dat was voor mij fascinerend."

Begrijpen hoe die zeer kleine veranderingen het gedrag van de receptor beïnvloeden, zou kunnen worden uitgebuit door wetenschappers die medicijnen proberen te ontwerpen die erop inwerken. Omdat dezelfde receptor bij mensen ook betrokken is bij pijn en nicotineverslaving, deze studie zou manieren kunnen suggereren om nieuwe medicijnen te ontwikkelen om pijn te blokkeren of rokers te helpen de gewoonte te doorbreken.

Evolutie natrekken

Samenwerken met partners in Ecuador, de onderzoekers verzamelden weefselmonsters van 28 soorten kikkers, inclusief degenen die epibatidine gebruiken, degenen die andere toxines gebruiken en degenen die niet giftig zijn. Tarvin en collega's Juan C. Santos van St. John's University en Lauren O'Connell van Stanford University hebben de sequentie bepaald van het gen dat codeert voor de specifieke receptor in elke soort. Vervolgens vergeleek ze subtiele verschillen om een ​​evolutionaire boom te bouwen die aangeeft hoe het gen evolueerde.

Dit is de tweede keer dat Cannatella, Zakon, Tarvin en Santos hebben een rol gespeeld bij het ontdekken van mechanismen die voorkomen dat kikkers zichzelf vergiftigen. In januari 2016, het team identificeerde een reeks genetische mutaties waarvan ze suggereerden dat ze een andere subgroep gifkikkers zouden kunnen beschermen tegen een ander neurotoxine, batrachotoxine. Onderzoek dat deze maand is gepubliceerd, is gebaseerd op hun bevindingen en is uitgevoerd door onderzoekers van de State University of New York in Albany, bevestigend dat een van de voorgestelde mutaties van UT Austin die reeks gifkikkers beschermt tegen het toxine.