37 miljoen mensen over de hele wereld leven vandaag met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), die verantwoordelijk is voor ongeveer 1,1 miljoen sterfgevallen als gevolg van aids-gerelateerde aandoeningen.

Het virus repliceert door zichzelf in te voegen in de genetische code van CD4+ geheugen T-cellen, menselijke immuuncellen die essentieel zijn voor de immuunrespons van het lichaam. Hoewel antiretrovirale therapie (ART) dit replicatieproces kan verstoren, volledige eliminatie van het virus is een uitdaging, omdat HIV latente virale reservoirs in het lichaam onderhoudt die kunnen helpen de infectie te herstellen. Virale reservoirs bestaan ​​in rustende CD4+ geheugen-T-cellen die replicatiecompetent HIV gedurende langere tijd behouden, waardoor virale persistentie zelfs in het licht van immuunsurveillance of antiretrovirale therapie mogelijk is.

Als Naveen Vaidya, een professor wiskunde aan de San Diego State University, verklaart, "Momenteel is er geen remedie voor hiv, vermoedelijk vanwege de vestiging van latent geïnfecteerde cellen die niet kunnen worden vernietigd door beschikbare antiretrovirale therapie. Vandaar, de primaire focus van het huidige hiv-onderzoek was het vernietigen van latente hiv-infecties, en als onderdeel van deze inspanning, het starten van antiretrovirale therapie vroeg in de infectie om de vorming van latent geïnfecteerde cellen te voorkomen, wordt beschouwd als een potentieel middel voor succesvolle HIV-genezing."

Hoewel is aangetoond dat vroege behandeling van infectie het virus beperkt en mogelijk zelfs uitroeit in het geval van profylactische behandelingen vóór en na blootstelling, sommige onderzoeken hebben gemengde resultaten opgeleverd met betrekking tot hun effect op de virale rebound. Aanvullend, factoren die het succes van vroege behandeling bepalen, worden slecht begrepen en de juiste timing voor het aanleggen van latente reservoirs bij mensen na infectie is niet bekend. Dit vereist de ontwikkeling van effectieve strategieën om latent geïnfecteerde cellen te controleren. De farmacodynamische eigenschappen van geneesmiddelen en hun effecten op het succes van de behandeling hebben tot nu toe weinig aandacht gekregen.

In een krant die deze week in de SIAM Journal on Applied Mathematics , Vaidya en Libin Rong, een wiskundeprofessor aan de Universiteit van Florida, een wiskundig model voorstellen dat de effecten van geneesmiddelparameters en doseringsschema's op de latente hiv-reservoirs en de dynamiek van de virale belasting onderzoekt.

"Ons onderzoek maakt gebruik van wiskundige modellering om dieper inzicht te krijgen in de effecten van antiretrovirale therapie op latente hiv-infecties, en benadrukt dat de farmacodynamiek van medicijnen - en dus de keuze van medicijnen - gebruikt in behandelingsregimes kan een bepalende factor zijn voor een succesvolle therapie, ' zegt Vaidya.

Terwijl eerdere wiskundige modellen hebben geholpen bij het analyseren van de dynamiek van latent geïnfecteerde cellen, studies die antiretrovirale therapie onderzoeken en de resulterende farmacodynamiek in latente reservoirdynamiek ontbreken.

"We hebben theorieën ontwikkeld over infectiedrempels die helpen bij het identificeren van waarden van drugsgerelateerde parameters om latente infecties te voorkomen, " zegt Vaidya. "Onze resultaten op gedetailleerde analyse van farmacodynamiek kunnen aanzienlijk bijdragen aan de studie van drugsgerelateerde parameters voor het beheersen van latente HIV-infectie en mogelijk HIV-genezing."

Hun model richt zich specifiek op de impact van antiretrovirale therapie in een vroeg stadium van de behandeling om latent geïnfecteerde cellen onder controle te houden. Een realistisch scenario voor periodieke inname van geneesmiddelen gebruiken om een ​​periodiek modelsysteem te verkrijgen, de auteurs bestuderen zowel lokale als globale eigenschappen van infectiedynamiek, beschreven via differentiaalvergelijkingen. Het model houdt rekening met niet-geïnfecteerde doelcellen, productief geïnfecteerde cellen, latent geïnfecteerde cellen, en vrije virusconcentraties als elkaar uitsluitende compartimenten.

De momenteel beschikbare antiretrovirale therapie toont antivirale activiteit aan, hetzij door het verminderen van de infectiesnelheid of door de virale productiesnelheid. Op basis van een klassieke dosis-responsrelatie, de auteurs formuleren resterende virale infectiviteit en resterende virale productie tijdens antiretrovirale therapie.

Er is aangetoond dat variaties in specifieke geneesmiddelparameters een infectievrije steady-state of aanhoudende infectie veroorzaken. Een virale invasiedrempel, afgeleid op basis van het model, wordt gezien als bepalend voor de wereldwijde stabiliteit van de infectievrije stabiele toestand en virale persistentie.

"Farmacodynamische parameters en doseringsschema kunnen een significante invloed hebben op de uitkomsten van infectiedynamiek bij HIV-patiënten. Dit effect is vooral uitgesproken bij vroege en preventieve therapie, Vaidya wijst erop. De auteurs laten zien dat de invasiedrempel sterk afhankelijk is van een paar farmacodynamische parameters. Vaidya vervolgt:"Deze parameters kunnen bepalen of latente infectie zich al dan niet zal voordoen; in het algemeen, behandelingsregimes die geneesmiddelen bevatten met een grotere helling van de dosis-responscurve, een hogere verhouding van de maximale dosering tot de 50% remmende concentratie, een langere halfwaardetijd en een kleiner doseringsinterval, het potentieel hebben om het ontstaan ​​van een virale infectie te voorkomen of uit te stellen. Dus, keuze van medicijnen is de sleutel tot succesvolle genezing via vroege therapie."

Vaidya's resultaten tonen aan dat profylaxe of zeer vroege behandeling met geneesmiddelen met een goed farmacodynamisch profiel het ontstaan ​​van een virale infectie mogelijk kan voorkomen of uitstellen. Alleen geneesmiddelen met de juiste farmacodynamische eigenschappen die met de juiste tussenpozen worden gegeven, kunnen infectie met succes bestrijden. "Echter, zodra de latente infectie is vastgesteld, de farmacodynamische parameters hebben minder effect op het latente reservoir en de virusdynamiek, " zegt Vaidya. "Dit komt omdat het latente reservoir kan worden gehandhaafd door hemostase van latent geïnfecteerde cellen of andere mechanismen in plaats van voortdurende resterende virale replicaties."

Inspanningen om de impact van hiv-therapie en de prestaties van verschillende behandelingsregimes te maximaliseren, zijn essentieel om de last van de ziekte op de volksgezondheid te verminderen. Wiskundige modellering biedt een theoretisch kader om de farmacodynamiek van geneesmiddelen en hun antivirale effecten op de hiv-dynamiek te evalueren.

"Wiskundige modellen kunnen worden gebruikt om een ​​groot aantal behandelingsscenario's te analyseren en te simuleren, die vaak onmogelijk en/of extreem moeilijk te bestuderen zijn in vivo en/of vitro experimentele settings, " zoals Vaidya uitlegt. "De resultaten van deze modellen kunnen ook nieuwe thema's opleveren voor verdere experimenten. Bijvoorbeeld, onze modelresultaten in deze studie suggereren dat de medicijnen met een grotere helling van de medicijnresponscurve, zoals proteaseremmers, zijn effectiever in het beheersen van latente infecties, en dus moeten dergelijke medicijnen in behandelingsregimes worden opgenomen in verdere experimentele onderzoeken."

Hoewel deze theoretische resultaten nuttige ideeën bieden om behandelprotocollen te ontwikkelen, deze in vivo en in vitro experimentele onderzoeken zijn nodig om behandelingsregimes op de juiste manier te ontwerpen voor een succesvolle beheersing van latente infecties. "Onze groep en medewerkers zullen doorgaan met het ontwikkelen van wiskundige modellen om effecten van farmacodynamiek op latente infectie van HIV te bestuderen, inclusief de modellen met de opkomst van resistentie tegen geneesmiddelen, " zegt Vaidya. "Bovendien, onze toekomstige modelleringsstudie zal de effecten omvatten van de farmacodynamiek van geneesmiddelen op de behandelingsresultaten bij HIV-patiënten onder conditionering van drugsmisbruik, en het identificeren van optimale controleregimes voor een succesvolle vermindering van latente infecties."