Chemici van Scripps Research hebben op efficiënte wijze drie families van complexe, zuurstofbevattende moleculen die normaal alleen uit planten verkrijgbaar zijn.

Deze moleculen, terpenen genoemd, zijn potentiële startpunten voor nieuwe medicijnen en andere hoogwaardige producten, een belangrijke ontwikkeling voor meerdere industrieën. In aanvulling, de nieuwe benadering zou scheikundigen in staat kunnen stellen vele andere klassen van verbindingen te bouwen.

De scheikundeprestatie wordt gedetailleerd beschreven in de editie van 13 augustus van het tijdschrift Wetenschap .

De sleutel tot deze nieuwe methode om moleculen te maken is het benutten, of kaping, van natuurlijke enzymen - van bacteriën, in dit geval - om te helpen bij complexe chemische transformaties die onpraktisch of onmogelijk waren met alleen synthetische chemische technieken, zegt hoofdonderzoeker Hans Renata, doctoraat, een assistent-professor bij de afdeling Scheikunde bij Scripps Research.

Natuurlijke enzymen die helpen bij het bouwen van moleculen in cellen, voeren meestal slechts een of twee zeer specifieke taken uit. Maar het Scripps Research-team toonde aan dat natuurlijke enzymen, zelfs zonder wijziging, kan worden gemaakt om een ​​breder scala aan taken uit te voeren.

"We denken dat in het algemeen enzymen zijn een grotendeels onbenutte hulpbron voor het oplossen van problemen in de chemische synthese, " zegt Renata. "Enzymen hebben de neiging om een ​​zekere mate van promiscue activiteit te hebben, in termen van hun vermogen om chemische reacties te stimuleren die verder gaan dan hun primaire taak, en daar hebben we hier van kunnen profiteren."

De verborgen talenten van enzymen aanboren

Enzymen helpen bij het bouwen van moleculen in alle planten, dier- en microbiële soorten. Geïnspireerd door hun efficiëntie bij het construeren van zeer complexe moleculen, scheikundigen gebruiken al meer dan een halve eeuw enzymen in het laboratorium om waardevolle verbindingen te maken, inclusief medicijnverbindingen, maar meestal zijn deze verbindingen dezelfde moleculen die de enzymen in de natuur helpen bouwen.

Gebruik van natuurlijke enzymen op een bredere manier, volgens hun fundamentele biochemische activiteit, is een nieuwe strategie met een enorm potentieel.

"Onze mening is nu dat wanneer we een complex molecuul willen synthetiseren, de oplossing bestaat waarschijnlijk al tussen de enzymen van de natuur - we moeten alleen weten hoe we de enzymen kunnen vinden die zullen werken, " zegt senior auteur Ben Shen, doctoraat, voorzitter van het Department of Chemistry op de campus van Florida en directeur van het Natural Products Discovery Center van Scripps Research.

Het team slaagde erin om negen terpenen te maken waarvan bekend is dat ze in Isodon worden geproduceerd, een familie van bloeiende planten gerelateerd aan munt. De complexe verbindingen behoren tot drie terpeenfamilies met verwante chemische structuren:ent-kauranen, ent-atisanes, en ent-trachylobanes. Leden van deze terpeenfamilies hebben een breed scala aan biologische activiteiten, waaronder het onderdrukken van ontstekingen en tumorgroei.

Een recept voor synthesesucces

De synthese van elke verbinding, in minder dan 10 stappen voor elk, was een hybride proces dat huidige organische synthesemethoden combineert met enzym-gemedieerde synthese uitgaande van een goedkope verbinding genaamd stevioside, het hoofdbestanddeel van de kunstmatige zoetstof Stevia.

De belangrijkste hindernis was de directe vervanging van waterstofatomen door zuurstofatomen in een complex patroon op het koolstofatoomskelet van de uitgangsverbinding. De huidige organische synthesemethoden hebben een beperkt arsenaal voor dergelijke transformaties. Echter, de natuur heeft veel enzymen geproduceerd die deze transformaties mogelijk maken - elk in staat om zijn functie uit te voeren met een mate van controle die ongeëvenaard is door door de mens gemaakte methoden.

"Als interdisciplinaire onderzoeksgroep, we waren ons volledig bewust van de beperkingen van de huidige organische synthesemethoden, maar ook van de vele unieke manieren waarop enzymen deze beperkingen kunnen overwinnen - en we hadden de inzichten om traditionele synthetische chemie te combineren met enzymatische methoden op een synergetische manier, ' zegt Renate.

De drie gebruikte enzymen, die werden geïdentificeerd en gekarakteriseerd door Shen, Renata en collega's pas vorig jaar, worden van nature geproduceerd door een bacterie - een van de 200, Meer dan 000 soorten in de Microbial Strain Collection in het Natural Products Discovery Center van Scripps Research.

"We konden deze enzymen niet alleen gebruiken om de startmoleculen te modificeren, of steigers zoals we ze noemen, maar ook om de ene steiger in de andere te veranderen, zodat we een terpeen uit de ene familie kunnen transformeren in een terpeen uit een andere familie, " zegt tweede auteur Emma King-Smith, een doctoraat student in het Renata-lab.

De chemici zijn nu van plan hun nieuwe aanpak te gebruiken om bruikbare hoeveelheden van de negen verbindingen te maken, evenals chemische varianten van de verbindingen, en, met samenwerkende laboratoria, verkennen hun eigenschappen als potentiële drugs of andere producten.

"Met onze strategie we kunnen deze sterk geoxideerde diterpenen veel gemakkelijker en in grotere hoeveelheden maken dan mogelijk zou zijn door ze te isoleren van de planten waar ze van nature voorkomen, " zegt eerste auteur Xiao Zhang, doctoraat, een postdoctoraal onderzoeksmedewerker in het Renata-lab.

Net zo belangrijk, zeggen de onderzoekers, ze werken aan het identificeren van reacties en enzymen waarmee ze hun benadering kunnen uitbreiden naar andere klassen van moleculen.

Centraal in al deze inspanningen staat de voortdurende ontwikkeling van methoden om het DNA van microben en andere organismen te doorzoeken om de enzymen die ze coderen te identificeren - en de activiteiten van die enzymen te voorspellen. Miljarden verschillende enzymen bestaan ​​in planten, dieren, en bacteriën op aarde en slechts een klein deel daarvan is tot op heden gecatalogiseerd.

"We zijn enthousiast over het potentieel van het ontdekken van nieuwe en nuttige enzymen uit onze stambibliotheek hier bij Scripps Research, " zegt Renata. "We denken dat we daarmee veel andere problemen in de chemische synthese kunnen oplossen."