Onderzoekers van de Perelman School of Medicine van de Universiteit van Pennsylvania hebben een belangrijk moleculair mechanisme ontdekt dat ten grondslag ligt aan de rol van het eiwitcohesine bij kanker en de ontwikkeling van het hart. De studie, gepubliceerd in het tijdschrift Nature, werpt licht op hoe cohesine – voorheen bekend om zijn rol bij het in stand houden van de structuur van chromosomen – ook genexpressie reguleert, waardoor nieuwe wegen worden geopend voor potentiële therapeutische interventies bij deze ziekten.

Cohesine is een eiwitcomplex dat betrokken is bij het bij elkaar houden van zusterchromatiden tijdens celdeling. Hoewel de rol ervan bij de chromosoomsegregatie goed is ingeburgerd, hebben recente onderzoeken gesuggereerd dat cohesies mogelijk aanvullende functies hebben. Dit onderzoeksteam, geleid door het laboratorium van Dr. Mitchell Guttman, probeerde te ontcijferen hoe cohesine betrokken is bij het reguleren van genexpressie.

Met behulp van een techniek genaamd "ChIA-PET" identificeerden de onderzoekers regio's van het genoom waar cohesine bindt en hoe deze regio's met elkaar omgaan. Ze ontdekten dat cohesine distale regulerende elementen, bekend als versterkers, met specifieke genpromotors in een lus brengt, waardoor langeafstandsinteracties mogelijk zijn die de genexpressie controleren.

Eén specifieke genlocus die hun aandacht trok, was het MYC-oncogen, dat vaak wordt geamplificeerd en tot overexpressie komt bij verschillende vormen van kanker. Ze ontdekten dat cohesine interacties medieert tussen regulerende elementen die zich enkele duizenden basenparen verwijderd van de MYC-promoter bevinden. Deze interacties resulteren in verbeterde MYC-expressie en dragen zo bij aan de ontwikkeling van kanker.

De onderzoekers keken ook naar de rol van cohesine in de hartontwikkeling. Door cohesine specifiek in het hart van muizen te verwijderen, observeerden ze abnormale hartstructuren en hartfalen. Verdere analyse onthulde dat cohesine de expressie orkestreert van genen die cruciaal zijn voor de ontwikkeling van het hart, zoals genen die de contractie van de hartspier reguleren.

In commentaar op de betekenis van hun bevindingen legde Dr. Guttman uit:“Onze studie heeft aangetoond dat cohesine niet alleen een structureel eiwit is, maar ook een belangrijke regulator van genexpressie. Deze nieuwe functie kan ten grondslag liggen aan het verband tussen cohesinemutaties en verschillende menselijke ziekten. Door de betrokken moleculaire mechanismen te begrijpen, kunnen we nieuwe therapeutische strategieën onderzoeken die de activiteit van cohesine moduleren en deze ziekten mogelijk effectiever behandelen."

Het cohesinecomplex therapeutisch targeten was een uitdaging vanwege de essentiële rol ervan bij de chromosoomsegregatie. De ontdekking van de betrokkenheid ervan bij de controle van genexpressie biedt echter een nieuwe invalshoek voor therapeutische ontwikkeling. Door de interacties van cohesine met specifieke versterker-promotorregio's te manipuleren, kunnen wetenschappers mogelijk genexpressiepatronen selectief wijzigen en ontregelingen tegengaan die verband houden met ziekten zoals kanker en hartfalen.

Dit onderzoek biedt een dieper inzicht in de rol van cohesine buiten de chromosoomsegregatie, en benadrukt de cruciale rol ervan in de regulatie van genexpressie. Naarmate het onderzoek vordert, zal de focus verschuiven naar het vertalen van deze bevindingen in potentiële therapieën die de cohesine-activiteit kunnen moduleren om verschillende menselijke ziekten te behandelen.