Wetenschappers van Rice University hebben een afstembaar virus ontworpen dat werkt als een kluis. Er zijn twee sleutels nodig om het te openen en de therapeutische lading vrij te geven.

Het Rice-lab van bio-ingenieur Junghae Suh heeft een adeno-geassocieerd virus (AAV) ontwikkeld dat alleen ontgrendelt in de aanwezigheid van twee geselecteerde proteasen, enzymen die andere eiwitten versnijden voor verwijdering. Omdat bepaalde proteasen verhoogd zijn op tumorplaatsen, de virussen kunnen worden ontworpen om de kankercellen te targeten en te vernietigen.

Het werk verschijnt deze week online in het tijdschrift American Chemical Society ACS Nano .

AAV's zijn redelijk goedaardig en zijn het onderwerp geworden van intensief onderzoek als leveringsvehikels voor gentherapieën. Onderzoekers proberen AAV's vaak te richten op cellulaire receptoren die enigszins tot overexpressie kunnen worden gebracht op zieke cellen.

Het Rice lab pakt het anders aan. "We waren op zoek naar andere soorten biomarkers dan cellulaire receptoren die aanwezig zijn op ziekteplaatsen, "Zei Suh. "Bij borstkanker, bijvoorbeeld, het is bekend dat de tumorcellen extracellulaire proteasen uitscheiden, maar misschien nog belangrijker zijn de infiltrerende immuuncellen die migreren naar de micro-omgeving van de tumor en ook beginnen met het dumpen van een hele reeks proteasen.

"Dus dat is waar we naar op zoek zijn om gerichte bezorging te doen. Ons basisidee is om virussen te maken die, in de vergrendelde configuratie, kan niets doen. Ze zijn inert, " zei ze. Wanneer geprogrammeerde AAV's de juiste proteasesleutels tegenkomen op plaatsen van ziekte, "deze virussen ontgrendelen, binden aan de cellen en leveren nuttige ladingen die ofwel de cellen doden voor kankertherapie of genen afleveren die ze kunnen repareren voor andere ziektetoepassingen."

Suh's lab voegt genetisch peptiden in de zelfassemblerende AAV's om de capsiden te vergrendelen, de harde omhulsels die de genen binnenin beschermen. De doelproteasen herkennen de peptiden "en kauwen de lokken af, " het virus effectief ontsluiten en het aan de zieke cellen laten binden.

"Als we slechts op zoek waren naar één protease, het kan op de kankerplaats zijn, maar het kan ook ergens anders in uw lichaam zijn waar u een ontsteking heeft. Dit kan leiden tot ongewenste bijwerkingen, "zei ze. "Door twee verschillende proteasen te vereisen - laten we zeggen protease A en protease B - om het vergrendelde virus te openen, we kunnen een hogere leveringsspecificiteit bereiken, omdat de kans dat beide proteasen op een plaats worden verhoogd, kleiner wordt."

In de toekomst, moleculaire beeldvormingsbenaderingen zullen worden gebruikt om zowel de identiteit als de concentratie van verhoogde proteasen te detecteren. "Met die informatie we zouden een virusapparaat kunnen kiezen uit ons panel van gemanipuleerde varianten dat de juiste eigenschappen heeft om die ziekteplaats aan te pakken. Daar willen we heen, " ze zei.

Suh zei dat verhoogde proteasen worden gevonden rond veel zieke weefsels. Ze suggereerde dat deze door protease activeerbare virussen nuttig kunnen zijn voor de behandeling van niet alleen kankers, maar ook neurologische ziekten, zoals een beroerte, Ziektes van Parkinson en Alzheimer, en hartziekten, inclusief myocardinfarct en congestief hartfalen.

De uiteindelijke visie van deze technologie is het ontwerpen van virussen die een combinatie van stappen voor targeting kunnen uitvoeren. "Om de specificiteit van het ontgrendelen van virussen te vergroten, je kunt je voorstellen dat je virussen maakt die veel meer sleutels nodig hebben om te openen, "zei ze. "Bijvoorbeeld, je hebt mogelijk zowel proteasen A en B als een cellulaire receptor nodig om het virus te ontgrendelen. Het hier gerapporteerde werk is een goede eerste stap in de richting van dit doel."