Geneesmiddeldragers die zich richten op het vasculaire endotheel moeten zich aan de endotheliale vaatwand hechten om klinische stabiliteit te bereiken. De deeltjesgrootte is een kritische fysieke eigenschap om de marge van deeltjes voor te schrijven binnen biologische bloedstromen en die welke in het laboratorium worden uitgevoerd. Hoewel microdeeltjes optimaal zijn voor marginatie, nanodeeltjes zijn beter voor intracellulaire levering. In een nieuw verslag nu op wetenschappelijke vooruitgang , Margaret B. Fish en een onderzoeksteam in chemische technologie, farmacologie en cardiovasculaire geneeskunde en techniek aan de Universiteit van Michigan, Ann Arbor VS, testte flexibele hydrogeldeeltjes als dragers om nanodeeltjes naar een zieke vaatwand te transporteren. Op basis van de microdeeltjesmodulus, nanodeeltjes geladen op poly (ethyleenglycol) gebaseerde hydrogelmicrodeeltjes leverden meer dan 50 nm nanodeeltjes aan de vaatwand, in vergelijking met vrij geïnjecteerde nanodeeltjes om een ​​toename van meer dan 3000 procent in afgifte te bereiken. Het werk toonde het voordeel aan van het optimaliseren van de efficiëntiemarge van microdeeltjes om het transport van nanodragers naar de vaatwand te verbeteren.

Geneesmiddelendragers ontwerpen

Geneesmiddeldragers die zich op de vaatwand richten, zijn meestal gemaakt van polymere deeltjes die zijn ontworpen om te hechten aan ziekteplaatsen en zich ophopen via markers op de vaatwand voor gelokaliseerde medicijnafgifte. De fysieke eigenschappen van medicijndragers kunnen de circulatietijd bepalen, biologische distributie, vasculaire adhesie en immuuninteracties. Een efficiënte hechting aan de vaatwand is van vitaal belang voor de nauwkeurige afgifte van hun geneesmiddellading aan het zieke endotheelweefsel. Hoewel nanodeeltjes (20 tot 80 nm in diameter) een aantrekkelijke kandidaat-medicijndrager zijn, slechts minder dan 1 procent bereikt de beoogde locatie. Ter vergelijking, microdeeltjes met een diameter van 2 tot 3 micrometer lijken optimale medicijndragers te zijn. Vis et al. onderzocht daarom de mogelijkheid om nanodeeltjes in vasculaire gerichte flexibele microdeeltjes te laden om de bestaande limieten met vrije nanodeeltjes te overwinnen. Met behulp van nanodeeltjes geladen hydrogel microdeeltjes, het team toonde de relatief effectieve levering van nanodeeltjes aan de vaatwand. Dit resultaat biedt een mogelijkheid om het klinische gebruik van dragers van nanodeeltjes voor de behandeling van veelvoorkomende ziekten te vergroten.

De wetenschappers voorzagen de hydrogel-microdeeltjesdragers eerst van polymere nanodeeltjes als lading. Om dit te bereiken, ze kozen voor polystyreen (PS) NP's vanwege hun uniforme grootteverdeling en de consistentie van NP-belastingen in verschillende MP-formuleringen. Het team testte vervolgens parameters van deeltjesadhesie om te begrijpen hoe stijve polystyreen nanodeeltjes met een elastische modulus van ongeveer 2 GPa de bulkmodulus van de hydrogels beïnvloedden. Voor deze, ze laadden de 50-nm polystyreen NP's in harde microdeeltjes en merkten geen significante toename van de bulk-afschuifmodulus op, evenals een grote flexibiliteit. Vervolgens, Vis et al. testte het vermogen van NP-geladen hydrogel-microdeeltjes om te binden aan een geactiveerde menselijke navelstreng endotheelcel (HUVEC) monolaag tijdens menselijke bloedstroom in een parallelle plaatstroomkamer, in het labortorium. Met behulp van de testanalyse, ze kwantificeerden het aantal nanodeeltjes en microdeeltjes dat naar de vaatwand werd gesmokkeld. Het team bestudeerde verder de geladen hydrogel-MP's ten opzichte van vrije NP's op een plaatlezer. De resultaten lieten zien hoe medicijndragers met een hogere NP-lading een significant hogere NP-lading aan de muur afleverden. Gebaseerd op de samenstelling van diverse prototypes van medicijndragers, Vis et al. merkte op dat de 50 procent polyethyleenglycol (PEG) die microdeeltjes vormt, de meeste nanodeeltjes heeft geleverd. Vergeleken met alleen gratis NP's, de afgifte van hydrogelmicrodeeltjes bereikte kwantitatief een toename van 1550 procent in het aantal nanodeeltjes om de vaatwand te bereiken.

Bindingsdynamiek van nanodeeltjes (NP) aan de vaatwand

Op basis van verschillende controle-experimenten, Vis et al. bevestigde vervolgens hoe het verschil tussen NP's geleverd aan vaatwanden via MP's versus gratis NP's, was niet alleen afhankelijk van de binding van vrije NP's aan bloedcellen of fagocytose door bloedleukocyten. Om dit te bereiken, ze voerden flowcytometrie-experimenten uit van bloedmonsters die waren verzameld na flowassays en vonden een onbeduidend aantal leukocyten gebonden door NP's. Naast dat, toen ze vrije NP's incubeerden in statische bloedopstellingen in het laboratorium, slechts een zeer minimaal aantal bloedcellen bond NP's in statische assays. Het team schreef daarom dat de lage NP-adhesie te wijten was aan het niet binden aan de vaatwand, en niet vanwege hun klaring via fagocytose, noch vanwege hun niet-specifieke binding aan bloedcellen. Vervolgens voerden ze klinische tests uit om de adhesie van NP-geladen MP's versus vrije 50 nm NP's in de mesenteriumaders van muizen te vergelijken. Ze kozen het mesenterium met acute ontsteking om deeltjesadhesie te visualiseren met behulp van intravitale microscopie. De hydrogel MP's waren significant efficiënter in het afleveren van 50 nm polystyreen nanodeeltjes aan een ontstoken mesenterium in het biologische model, vergeleken met gratis NP's, ongeacht de hoeveelheid gratis geladen NP's.

Duurzame hechting van deeltjes in de tijd.

Hoewel bekend is dat nanodeeltjes een langere circulatietijd behouden in vergelijking met deeltjes van microformaat, er wordt aangenomen dat polystyreendeeltjes van 50 nm in de loop van de tijd beter zouden presteren dan MP's. Om dit te begrijpen, het team beoordeelde de gerichte duur van de deeltjesbinding door drie flexibele deeltjestypes rechtstreeks te onderzoeken en te vergelijken met de 50 nm polystyreendeeltjes. Vervolgens vingen ze gedurende een uur om de vijf minuten deeltjesadhesie op vijf verschillende locaties van de mesenteriumader. Tijdens het uur durende frame, de hydrogel-NP's kwamen niet overeen met of overtroffen de hydrogel-MP's in gerichte adhesie-efficiëntie. Het team onderzocht vervolgens een langer targetingvenster met een acuut longletselmodel en constateerde een uitgebreide aanwezigheid van gerichte flexibele adhesie van de hydrogel-MP's in vivo.

Op deze manier, Margaret B. Fish en collega's lieten zien hoe het laden van nanodeeltjes (NP's) in hydrogelmicrodeeltjes (MP's) een uitstekende invloed had op het verbeteren van de afgifte van kleinere NP's voor een verscheidenheid aan klinische situaties die geschikt zijn voor gerichte medicijnafgifte. Dankzij hun zeer afstembare flexibiliteit, het team zou de hydrogeldragers zo kunnen ontwerpen dat ze gemakkelijk door het vaatstelsel kunnen worden getransporteerd met een laag risico op occlusie van bloedvaten bij binding, net als de inheemse witte bloedcellen. In vergelijking met gratis NP's, de zachte hydrogel MP's boden een aanzienlijk sterkere en aanhoudende hechting, tijdens alle experimenten. Dit werk toonde een enorm voordeel aan van het transporteren van NP's naar de vaatwand via de strategie om NP's in hydrogels te laden en het resultaat kan worden geoptimaliseerd voor klinische toepassingen in regeneratieve geneeskunde en bio-engineering.

© 2021 Science X Network