Trombose, het verstoppen van bloedvaten, is een belangrijke oorzaak van hartaanvallen en embolie. Wetenschappers hebben nu de eerste remmers van trombine ontwikkeld, een protease die trombose bevordert, dat is drievoudig efficiënt. In een studie gepubliceerd in het tijdschrift Angewandte Chemie, de auteurs tonen aan dat het aanvallen van drie plaatsen van het trombinemolecuul efficiënter is dan het aanvallen van slechts twee plaatsen, dat is het werkingsmechanisme van veel natuurlijke middelen.

Kort na een blessure trombine verschijnt op de plaats van de wond, bevordering van de bloedplaatjescoagulatie en de ontwikkeling van fibrine om de wond te verstoppen en nieuw weefsel te laten groeien. Helaas, in bloedvaten kan ongecontroleerde trombineactiviteit leiden tot verstopte routes met fatale gevolgen voor patiënten. Trombose kwam onlangs in beeld toen bleek dat het een van de belangrijkste complicaties was van ernstige COVID-19.

Veel bijtende en bloedzuigende insecten dragen natuurlijke antitrombosefactoren om het bloed in een wondvloeistof te houden. Sommige van deze natuurlijke remmers zijn omgezet in medicijnen. De meest toegepaste trombineremmer is hirudine, een peptide geïsoleerd uit bloedzuigers.

In hun zoektocht om trombineremming te optimaliseren, Richard J. Payne van de Universiteit van Sydney, Australië, in samenwerking met een internationaal team van wetenschappers, onderzocht de manier waarop de remmers werken. De meeste trombineremmers van insecten blokkeren twee plaatsen op trombine. Gebruikelijk, ze vallen de actieve plaats (de substraat-klievende plaats) aan plus een van de twee andere gebieden op het oppervlak van het enzym, die belangrijk zijn voor het reguleren van de bloedstolling.

Om alle drie de sites met één medicijn te bestrijken, de onderzoekers kozen drie natuurlijke remmers, die vervolgens aan elkaar werden geplakt. Ze verbonden de tseetsee-trombine-remmer, of TTI, van de tseetseevlieg met ofwel een remmerpeptide genaamd variegin van een tropische teek of de remmer anofeline van de malariamug Anopheles. De resulterende hybride peptiden werden ontworpen om alle drie de bindingsplaatsen van trombine te overspannen.

Dit ontwerp bleek efficiënt te zijn. Volgens de auteurs is de "constructen van beide hybride series vertoonden buitengewoon krachtige trombineremmende activiteiten." De wetenschappers rapporteerden tot 385-voudige remming voor de hybride waarbij de peptiden van de tseetseevlieg en de Anopheles-mug betrokken waren. Voor de andere hybriden de verbeteringen waren nog steeds twee- tot tienvoudig. Opmerkelijk, in menselijk plasma remden alle hybriden de vorming van trombine en de aggregatie van bloedplaatjes.

Om de constructies in een levend lichaam te testen, de onderzoekers pasten een van de hybriden toe op een muismodel. Hier, het deed een trombus krimpen met minstens dezelfde efficiëntie als hirudine, en het verminderde de ophoping van fibrine. De auteurs hopen dat dit werk niet alleen zal leiden tot efficiënte antistollingsmiddelen, maar zal ook helpen bij het ontwerpen van andere op peptiden gebaseerde middelen.