Je cellen moeten zich verplaatsen. Immuuncellen moeten bijvoorbeeld door uw lichaam zwerven om infectieplaatsen te lokaliseren, en neuronen moeten tijdens de ontwikkeling naar specifieke posities in de hersenen migreren. Maar cellen hebben geen ogen om te zien waar ze heen gaan. In plaats daarvan, als een hond die de bron van heerlijke geuren opsnuift, zoekt een cel uit hoe hij een doelwit kan bereiken door chemicaliën in zijn omgeving te detecteren via receptoren die over het celoppervlak zijn gepeperd. De plaats van een infectie zal bijvoorbeeld bepaalde moleculen uitzenden en een witte bloedcel zal dit spoor van signalen volgen om hun bron te vinden.

Begrijpen hoe cellen migreren door signalen in hun omgeving te lezen, is een fundamenteel onderdeel om te weten hoe levende systemen, van immuuncellen in het menselijk lichaam tot eencellige organismen die in de bodem leven, functioneren. Nieuw werk van het laboratorium van Caltech's Matt Thomson, assistent-professor computationele biologie en Heritage Medical Research Institute Investigator, biedt nieuwe inzichten in hoe cellen migreren en reageren op informatie in hun omgeving. Het onderzoek wordt beschreven in een artikel dat verschijnt in het tijdschrift Cell Systems op 8 juni.

Biologen hebben van oudsher het proces van celmigratie begrepen met een eenvoudig model. In dit model wordt de omgeving van een cel weergegeven als een gradiënt van signaalconcentraties, met een zeer hoge concentratie afkomstig van een bron (zoals het eerder genoemde voorbeeld van infectie) die geleidelijk verder weg van de bron afneemt. Stel je bijvoorbeeld voor dat je een druppel gekleurde kleurstof in water laat vallen. Het water in de directe omgeving van waar de kleurstof is geplaatst, zou felgekleurd worden; met de afstand tot die bron zou de kleur geleidelijk in intensiteit afnemen.

Maar dit eenvoudige model repliceert niet echt hoe de rommelige, complexe omgeving in levende weefsels eruit ziet.

"Als je cellen wilt ontwikkelen om een ​​taak in het lichaam uit te voeren voor biomedische toepassingen - zoals het doden van tumoren - zal die cel moeten weten hoe om te gaan met echte omgevingen, niet alleen de simplistische omgeving van een laboratoriumschaal", zegt afgestudeerde student Zitong Jerry Wang, de eerste auteur van het onderzoek.

In weefsels bewegen cellen zich door een verward web van eiwitten, de extracellulaire matrix (ECM). Hier zweven chemische signalen niet alleen vrij rond, ze blijven aan de ECM zelf plakken en creëren een signaleringsomgeving die er niet uitziet als een vloeiend verloop, maar eerder als een fragmentarische, netwerkachtige puinhoop van geclusterde moleculen.

Hoe lokaliseren cellen de bron van signaalmoleculen om te navigeren in de echte, rommelige omgeving in weefsels? Het traditionele gradiëntmodel van celmigratie, waarbij de cel soepel zijn lokale signaalconcentratiegradiënt volgt, werkt niet in deze realistische omgeving, omdat de cel weliswaar een patch met relatief hoge signaalconcentratie kan ontdekken, maar niet van dat lokale maximum kan afwijken. om de werkelijke bron van signalen te vinden. Met andere woorden, de cel komt vast te zitten op lokale plekken met hoge concentraties, maar kan niet echt komen waar hij heen moet. Stel je bijvoorbeeld voor dat je probeert een berg te beklimmen door alleen maar bergopwaarts te gaan - je zou kunnen vast komen te zitten op de top van een kleinere tussenliggende heuvel, omdat je in een echte bergachtige omgeving misschien in bepaalde gebieden moet afdalen om de hoogste top te bereiken .

Om te begrijpen hoe cellen hiermee omgaan, werd het team gemotiveerd door experimentele waarnemingen in gistcellen die aantoonden dat wanneer de cellen feromonen detecteren, ze de receptoren op hun oppervlak herschikken, zodat meer receptoren in de buurt van gebieden met een hoge signaalconcentratie worden geplaatst. Het team was ook geïntrigeerd door het feit dat dynamische receptorherschikking was waargenomen in een verscheidenheid aan systemen - bepaalde menselijke celtypes zoals T-cellen en neuronen kunnen hun receptoren herschikken, en zelfs sprinkhanen vegen actief hun antennes (die geurreceptoren bevatten) door de ruimte als ze bewegen, wat hun vermogen om naar de bron van fragmentarische geurpluimen te navigeren aanzienlijk verbetert.

Met dit in gedachten ontwikkelde het team een ​​computermodel waarin cellulaire receptoren zichzelf actief kunnen herverdelen als reactie op signalen, gebaseerd op bekende moleculaire mechanismen voor herverdeling van receptoren. In dit dynamische model komen cellen niet vast te zitten in gebieden met lokale concentratie en kunnen ze de echte signaalbron vinden. Na deze receptoroptimalisatie was cellulaire navigatie 30 keer efficiënter en kwam het model nauwkeurig overeen met het werkelijke cellulaire gedrag dat in weefsel werd waargenomen. Hoewel receptorherschikking in talloze systemen is waargenomen, is dit werk het eerste dat aantoont dat het een cruciale, functionele rol speelt bij celnavigatie.

"In een aankomend artikel beschrijven we hoe het receptorherverdelingsmechanisme dat we hebben gemodelleerd, precies implementeert wat bekend staat als een Bayesiaans filter, een bekend algoritme voor het volgen van doelen dat tegenwoordig actief wordt gebruikt in robotica", legt Wang uit. "Dus cellen in ons lichaam zouden een soortgelijk algoritme voor navigatie kunnen gebruiken als autonome voertuigen zoals zelfrijdende auto's."

Het nieuwe model is van cruciaal belang voor het begrijpen van echte cellulaire systemen die relevant zijn voor de menselijke gezondheid. "Lange tijd konden mensen zich niet echt in weefsels voorstellen, dus het was onbekend hoe de weefselomgeving eruitzag", zegt Wang. "Onderzoekers zouden cellen uit het lichaam halen en bestuderen hoe ze bewegen in een laboratoriumschaal, met vloeiende diffuse gradiënten van signalen die vrijkomen uit een pipet. Maar nu weten we dat dit niet echt is wat er gebeurt in de echte omgeving, die fragmentarisch is en gecompliceerd. Dit werk heeft ons geïnspireerd om daadwerkelijk een samenwerking op te zetten met artsen om meer weefselmonsters af te beelden om de in-vivo-omgeving beter te begrijpen."

Dit onderzoek is met name geïnspireerd op principes van neurowetenschap en hoe neuronen informatie over signalen in hun omgeving verwerken.

"De sensorische informatie die een organisme in zijn natuurlijke omgeving ontvangt, is zeer gestructureerd in tijd en ruimte, wat betekent dat het in de tijd en in de ruimte varieert als gevolg van statistische regelmatigheden die inherent zijn aan natuurlijke stimuli", zegt Wang. "Neurologen hebben ontdekt dat neurale sensorische verwerkingssystemen, zoals retinale verwerking en auditieve verwerking, zijn aangepast aan de statistische eigenschap van de signalen waaraan ze worden blootgesteld - het visuele of auditieve signaal in de natuurlijke omgeving van het dier."

"We weten dat een cel ook in een ruimtelijk gestructureerde omgeving leeft, dus hebben we eerst statistische modellen van natuurlijke celomgevingen in zowel bodem als weefsel geconstrueerd uit zowel beeldgegevens als simulatie, en vervolgens de informatietheorie gebruikt om te vragen hoe het sensorische verwerkingssysteem van een cel - in deze geval, distributie van receptoren - is gerelateerd aan de statistische structuur van de omgeving van de cel.

"We waren verrast toen we ontdekten dat dit algemene principe uit de neurowetenschap ook van toepassing is op de schaal van individuele cellen, met name receptordistributies die op cellen worden gevonden, verbetert de informatieverwerving in natuurlijke omgevingen drastisch. Bovendien laten we dezelfde mate van verbinding zien met celnavigatie. Adaptieve herschikking van receptoren die op cellen worden waargenomen, verbetert de celnavigatie aanzienlijk, maar alleen in natuurlijke omgevingen zoals weefsel. Dit roept de vraag op of er andere aspecten van celbiologie zijn die ook beter kunnen worden begrepen wanneer ze in de context van de natuurlijke habitat van een cel worden geplaatst, bijvoorbeeld strategieën van cel-cel communicatie."