Een enzym genaamd Fic, waarvan de biochemische rol meer dan een dozijn jaar geleden werd ontdekt aan de UT Southwestern, lijkt een cruciale rol te spelen bij het sturen van de cellulaire respons op stress, suggereert een nieuwe studie. De bevindingen, gepubliceerd in PNAS , zou uiteindelijk kunnen leiden tot nieuwe behandelingen voor een verscheidenheid aan ziekten.

"We denken dat Fic werkt als een thermostaat die de reactie van een cel op stressoren aanpast. Als we de controle over die thermostaat zouden kunnen krijgen en deze in verschillende weefsels kunnen instellen zoals we willen, kunnen we op een dag de progressie van sommige ziekten vertragen of zelfs stoppen, " zei Amanda Casey, Ph.D., universitair docent moleculaire biologie en voormalig postdoctoraal onderzoeker in het Orth-lab aan de UTSW. Dr. Casey leidde deze studie samen met Kim Orth, Ph.D., hoogleraar moleculaire biologie en een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute.

Oorspronkelijk ontdekt in de Vibrio parahaemolyticus-bacteriën waarvan bekend is dat ze voedselvergiftiging veroorzaken, is Fic al lange tijd een focus van het Orth-lab. In 2009 publiceerden Dr. Orth en haar collega's het eerste artikel dat aantoont dat Fic betrokken is bij een proces genaamd AMPylation, waarbij dit enzym de overdracht van een fosfaat- en adenosinegroep naar andere eiwitten vergemakkelijkt, waardoor hun activiteit verandert. De onderzoekers ontdekten al snel dat dieren, variërend van wormen tot mensen, ook een Fic-enzym hebben.

Onderzoek bij fruitvliegen suggereerde dat Fic belangrijk bleek te zijn voor stressbestendigheid en herstel. Een paper dat in 2018 werd gepubliceerd door Dr. Orth en Dr. Helmut Krämer, Ph.D., Professor of Neuroscience and Cell Biology aan de UTSW, en collega's toonde aan dat vliegen die constant worden blootgesteld aan fel licht, dat hun ogen beschadigt, blijvende schade oplopen als hun Fic-gen werd verwijderd door middel van genetische manipulatie. De rol van dit enzym bij zoogdieren was echter onduidelijk.

Om deze vraag te beantwoorden, ontwikkelden de onderzoekers een muismodel zonder een Fic-gen. Deze dieren waren aanvankelijk niet te onderscheiden van nestgenoten met Fic en leken gezond. Toen de onderzoekers de dieren echter 14 uur vastten en ze vervolgens twee uur lang zoveel lieten eten als ze wilden - een stressfactor voor de alvleesklier, die de bloedsuikerspiegel regelt en belangrijke spijsverteringsenzymen produceert - bloedde het bloed bij de Fic-deficiënte dieren vertoonden een veel hogere stressrespons dan de dieren met Fic.

Nader onderzoek toonde aan dat een moleculaire route genaamd de ongevouwen eiwitrespons (UPR) - die wordt geactiveerd wanneer gestreste cellen de vouwing van nieuw gegenereerde eiwitten niet kunnen bijhouden - sterker werd geactiveerd bij de Fic-deficiënte dieren.

De onderzoekers deden vergelijkbare bevindingen toen de muismodellen werden gedoseerd met een medicijn genaamd caerulein, dat inwerkt op de alvleesklier om een ​​verhoogde productie van spijsverteringsenzymen te forceren. Hoewel dieren met Fic en dieren zonder pancreatitis ontwikkelden, hadden dieren zonder dit enzym een ​​significant slechtere ziekte, vergezeld van een significant sterkere UPR.

Interessant is dat, hoewel dieren met Fic snel herstelden, dieren zonder Fic blijvende littekens in hun pancreas ontwikkelden - een teken van aanzienlijk lagere weerstand tegen stress, zei Dr. Casey.

Dr. Orth voegde eraan toe dat een ongecontroleerde cellulaire stressrespons en UPR een rol spelen bij veel ziekten, waaronder kanker, metabool syndroom, atherosclerose, retinale degeneratie en verschillende neurodegeneratieve aandoeningen.

"Als we kunnen bepalen hoe de 'stressthermostaat' is ingesteld, kunnen we deze omhoog of omlaag aanpassen bij verschillende ziekten waarbij stressreactie een factor is," zei ze. + Verder verkennen

Onderzoekers gebruiken AI om nieuwe familie van genen in darmbacteriën te detecteren