In de opmaat naar kanker kunnen genetische mutaties soms leiden tot de vorming van chimere eiwitten die zijn gemaakt van delen van twee verschillende eiwitten die gewoonlijk gescheiden zijn.

Een nieuw overzichtsartikel onderzoekt de nieuwste wetenschap over een bepaalde klasse van deze kankergebonden 'oncofusie-eiwitten', met de nadruk op die oncofusie-eiwitten die vloeistofachtige druppeltjes kunnen vormen die 'ectopische condensaten' in cellen worden genoemd.

Het artikel is op 25 april gepubliceerd in Trends in Cell Biology door de University at Buffalo-onderzoekers Richoo B. Davis, Mahdi Muhammad Moosa en Priya R. Banerjee, allemaal in de afdeling Natuurkunde van het UB College of Arts and Sciences. Banerjee, Ph.D., is een assistent-professor in de natuurkunde, en Davis, Ph.D., en Moosa, Ph.D., zijn postdoctorale medewerkers in het Banerjee Lab.

In laboratoriumexperimenten ontstaan ​​ectopische condensaten wanneer een deel van een eiwit dat normaal druppeltjes vormt, wordt gefuseerd met een deel van een ander eiwit dat gewoonlijk op een andere locatie in een cel wordt aangetroffen. Het resulterende chimere eiwit behoudt enkele functies van beide oorspronkelijke eiwitten en kan druppeltjes vormen op de "verkeerde" plaats in cellen, zegt Moosa.

Eiwitdruppels, ook wel 'membraanloze organellen' genoemd, kunnen dienen als knooppunten van biochemische activiteit, dus misplaatste druppeltjes met afwijkende functies zijn interessant om te onderzoeken, zeggen de onderzoekers.

"Een belangrijk publiek voor onze beoordeling zijn kankeronderzoekers", zegt Moosa. "Biofysici die biomoleculaire condensaten bestuderen, zijn misschien al bekend met deze concepten, maar we wilden deze inzichten bereiken en delen met kankerbiologische onderzoekers die rechtstreeks met patiëntenmonsters werken."

Davis merkt op dat ectopische condensaten een aantrekkelijk doelwit kunnen zijn voor kankertherapieën, maar dat er meer onderzoek nodig is om beter te begrijpen hoe deze chimere eiwitten in hun natuurlijke staat werken en hoe ze gentranscriptie kunnen herbedraden die tot kankerontwikkeling leidt:"De cel is een zeer complex systeem", zegt hij. "We hebben betere hulpmiddelen nodig om eiwitcondensaten in hun oorspronkelijke omstandigheden te bestuderen, en onze toekomstige studies zullen hierop gericht zijn."

In het overzichtsartikel vatten de auteurs nieuwe bevindingen samen van meerdere recent gepubliceerde werken van verschillende onderzoeksgroepen, waaronder een studie uit 2021 die ze hebben voltooid samen met Taranpreet Kaur, een recente Ph.D. afgestudeerd.

Dat eerdere artikel, dat verscheen in een speciale uitgave van het tijdschrift Protein Science op "Biophysics of Biomoleculaire condensaten", gericht op een FET-familie oncofusie-eiwit en was getiteld, "FUS-oncofusie-eiwitcondensaten werven mSWI / SNF-chromatine-remodeller via heterotypische interacties tussen prionachtige domeinen." Het team liet zien hoe deze ectopische eiwitcondensaten belangrijke moleculaire machines kunnen rekruteren om de balans van genregulatie te veranderen.

"De ontdekking van eiwitfasescheiding heeft onze kijk op hoe cellen hun interne ruimte organiseren veranderd", zegt Banerjee. "Naarmate er meer en meer onderzoek op dit opwindende gebied naar voren komt, leren we over de rol van eiwitdruppeltjes in belangrijke biologische processen zoals genregulatie en hun rol bij dodelijke menselijke ziekten. Op basis van de opkomende gegevens van verschillende laboratoria vermoeden we dat een subset van aan kanker gekoppelde fusie-eiwitten kan nieuwe soorten condensaten vormen, die normale cellen niet hebben."

"De studie van natuurlijk voorkomende fusie-eiwitten en hun condensaten met nieuwe biologische functies is niet alleen belangrijk vanuit het perspectief van kankerbiologie, maar ook vanuit het oogpunt van eiwittechnologie, omdat het leren hoe deze fusie-eiwitten werken nieuwe mogelijkheden zal bieden om kunstmatige eiwitten te maken met nieuwe toepassingen in de biomedische wetenschappen", voegt Banerjee toe.