Een nauwgezette poortwachter staat tussen de hersenen en de bloedsomloop om het goede binnen te laten en het slechte buiten te houden, maar deze portier, de bloed-hersenbarrière genoemd, blokkeert ook de toegang van proefmedicijnen voor de behandeling van ziekten zoals de ziekte van Alzheimer of kanker in de hersenen.

Nu heeft een team onder leiding van onderzoekers van het Georgia Institute of Technology een manier ontwikkeld om de barrière nader te bestuderen met de bedoeling medicijnontwikkelaars te helpen hetzelfde te doen. In een nieuwe studie, de onderzoekers kweekten de menselijke bloed-hersenbarrière op een chip, de fysiologie realistischer nabootsen dan eerdere chips.

De nieuwe chip zorgde voor een gezonde omgeving voor het centrale onderdeel van de slagboom, een hersencel genaamd de astrocyt, dat geen neuron is, maar die fungeert als bemiddelaars van neuronen met de bloedsomloop. Astrocyten komen in menselijke hersenen samen met cellen in het vaatstelsel, endotheelcellen genaamd, om met hen samen te werken als de bloed-hersenbarrière.

Maar astrocyten zijn een bijzonder kieskeurige partner, waardoor ze een groot deel van het poortwachterssysteem zijn, maar ook een uitdaging zijn om op een fysiologisch nauwkeurige manier te kweken. De nieuwe chip kwam tegemoet aan de gevoeligheden van astrocyten door in 3D te kweken in plaats van op een platte manier, of 2-D.

Door de 3D-ruimte konden astrocyten natuurlijker werken, en dit verbeterde het hele barrièremodel door ook gekweekte endotheelcellen beter te laten functioneren. De nieuwe chip bood onderzoekers meer gezonde bloed-hersenbarrièrefuncties om te observeren dan in eerdere barrièremodellen.

'Astro' in astrocyt

"Je moet een weefsel op een chip goed kunnen nabootsen in een gezonde toestand en in homeostase. Als we de gezonde toestand niet kunnen modelleren, we kunnen ook niet echt ziekte modelleren, omdat we geen nauwkeurige controle hebben om het tegen te meten, " zei Yong Tae Kim, een universitair hoofddocent aan de George W. Woodruff School of Mechanical Engineering van Georgia Tech en de hoofdonderzoeker van de studie.

In de nieuwe chip de astrocyten zagen er zelfs natuurlijker uit in de 3D-ruimte, het ontvouwen van de sterachtige vorm die hen hun "astro"-naam geeft. In de 2D-culturen, daarentegen, astrocyten zagen eruit als gebakken eieren met franjes. Met deze 3D-instelling, de chip heeft mogelijkheden toegevoegd voor betrouwbaar onderzoek van de menselijke bloed-hersenbarrière, waar momenteel weinig alternatieven zijn.

"Geen diermodel komt dicht genoeg in de buurt van de ingewikkelde functie van de menselijke bloed-hersenbarrière. En we hebben betere menselijke modellen nodig omdat experimentele medicijnen die met succes de hersenen van dieren zijn binnengedrongen, hebben gefaald bij de menselijke barrière, ' zei Kim.

Het team publiceerde zijn resultaten op 10 januari, 2020, in het journaal Natuurcommunicatie . Het onderzoek werd gefinancierd door de National Institutes of Health. Kim heeft een bedrijf opgericht met plannen om de nieuwe chip in de toekomst massaal te produceren voor gebruik in academisch en mogelijk farmaceutisch onderzoek.

Kieskeurig, bazige astrocyten

De hersenen zijn het enige deel van het lichaam dat is uitgerust met astrocyten, die de voedselopname en afvalverwijdering zelf regelen, unieke manier.

"Op verzoek van de hersenen, astrocyten werken in realtime samen met het vaatstelsel wat de hersenen nodig hebben en openen hun poorten om alleen dat beetje water en voedingsstoffen binnen te laten. Astrocyten halen precies wat de hersenen nodig hebben en laten niet veel anders binnen, ' zei Kim.

Astrocyten vormen een eiwitstructuur genaamd aquaporine-4 in hun membranen die in contact staan ​​met het vaatstelsel om watermoleculen in en uit te laten, wat ook bijdraagt ​​aan het opruimen van afval uit de hersenen.

"In eerdere chips, aquaporine-4-expressie werd niet waargenomen. Deze chip was de eerste, "Zei Kim. "Dit zou belangrijk kunnen zijn bij het onderzoeken van de ziekte van Alzheimer, omdat aquaporine-4 belangrijk is voor het opruimen van afgebroken junk-eiwit uit de hersenen."

Een van de co-auteurs van het onderzoek, Dr. Allan Levey van Emory University, een veel geciteerde onderzoeker in de neurologische geneeskunde, is geïnteresseerd in het potentieel van de chip in de strijd tegen Alzheimer. Een ander, Dr Tobey McDonald, ook van Emory, doet onderzoek naar hersenkanker bij kinderen en is geïnteresseerd in de mogelijkheden van de chip bij het bestuderen van mogelijke behandelingen voor hersenkanker.

Barrière gezond handelen

Astrocyten gaven ook tekenen dat ze gezonder waren in de 3D-culturen van de chip dan in 2D-culturen door minder van een gen tot expressie te brengen dat wordt veroorzaakt door pathologie.

"Astrocyten in 2-D-cultuur brachten significant hogere niveaus van LCN2 tot expressie dan die in 3-D. Toen we in 3-D kweekten, het was maar ongeveer een kwart zoveel, ' zei Kim.

Door de gezondere toestand waren astrocyten ook beter in staat een immuunreactie te vertonen.

"Toen we de astrocyt opzettelijk confronteerden met pathologische stress in een 3D-cultuur, we kregen een duidelijkere reactie. in 2D, de grondtoestand was al minder gezond, en toen kwam de reactie op pathologische spanningen niet zo duidelijk over. Dit verschil zou de 3D-cultuur heel interessant kunnen maken voor pathologiestudies."

Levering van nanodeeltjes

Bij testen met betrekking tot medicijnafgifte, nanodeeltjes bewogen door de bloed-hersenbarrière na inschakeling van endotheelcelreceptoren, waardoor deze cellen de deeltjes verzwelgen en ze vervolgens transporteerden naar wat zich in een natuurlijke omgeving in het menselijk brein zou bevinden. Dit maakt deel uit van hoe endotheelcellen beter werkten wanneer ze werden verbonden met astrocyten die in 3D waren gekweekt.

"Toen we de receptor remden, de meeste nanodeeltjes zouden het niet halen. Dat soort testen zou niet werken in diermodellen vanwege onnauwkeurigheden tussen diersoorten en mensen, "Zei Kim. "Dit was een voorbeeld van hoe je met deze nieuwe chip de menselijke bloed-hersenbarrière voor mogelijke medicijnafgifte kunt bestuderen, zoals je dat niet kunt in diermodellen."