Net als miljoenen Amerikanen, Tom Seegar, postdoctoraal onderzoeker aan de Harvard Medical School, had het moeilijk toen hij verschillende familieleden zag aftakelen door de ziekte van Alzheimer.

"Het was bijzonder pijnlijk om te zien dat ze datgene wat we het meest waarderen - onze geest en ons denkvermogen - beginnen te verliezen, " hij zei.

Seegars verlangen om een ​​verschil te maken voor mensen met de ziekte van Alzheimer hielp hem tijdens een vijfjarig project om een ​​molecuul dat verband houdt met de ziekte beter te begrijpen, en geeft extra betekenis aan wat hij ontdekte.

Werken met collega's bij HMS en over de hele wereld, Seegar heeft de atomaire structuur van ADAM10 onthuld, een molecuul dat een cruciale rol speelt in gezonde cel-tot-cel communicatie, maar waarvan de storing ook in verband wordt gebracht met neurodegeneratie, sommige borstkankers en astma.

De bevindingen van het team, gepubliceerd op 7 december in Cel , beschrijf een faalveilig mechanisme dat voorkomt dat de schaarachtige ADAM10 eiwitten met overgave knipt. De structuur van ADAM10 had ook een verrassing in petto.

Het zien van de gedetailleerde vorm van ADAM10 verdiept het begrip van onderzoekers over hoe het molecuul normaal werkt en biedt een basis om te onderzoeken hoe het mis gaat.

"We laten onderzoekers zien hoe ADAM10 er eigenlijk uitziet, " zei Seegar, die in het lab van Stephen Blacklow werkt en de eerste auteur van de studie is. "We moeten de atomaire structuur waarderen om te begrijpen hoe het zijn normale werk doet en hoe het een pad naar disfunctie bewandelt."

De ontdekking vormt de basis voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die specifiek inwerken op ADAM10 om de ziekten te behandelen die het veroorzaakt.

"Soms is er een vertraging tussen fundamenteel onderzoek en de toepassingen ervan op de menselijke gezondheid, maar als we geen diep begrip hebben van hoe fundamentele biomoleculen werken, we schieten in het donker als het gaat om het ontwerpen van therapieën, " zei Blacklow, de hoofdauteur van de studie en de Gustaaf Adolf Pfeiffer Professor en voorzitter van de afdeling Biologische Chemie en Moleculaire Farmacologie aan de HMS.

De ADAMs-familie

ADAM10 is slechts een van de 22 ADAM's die door het menselijk lichaam worden gemaakt. Afkorting van "een desintegrine en metalloproteïnase, Deze enzymen steken typisch uit celmembranen en helpen cellen te reageren op hun omgeving door belangrijke eiwitten op het celoppervlak weg te knippen.

Bijvoorbeeld, wanneer een Notch-receptor op het oppervlak van een cel een bericht ontvangt van een naburige cel, ADAM10 snijdt Notch's ketting door, het initiëren van een reeks gebeurtenissen waardoor het bericht in de ontvangende cel kan komen.

In de hersenen, ADAM10 doet ook wat fancy meswerk om een ​​molecuul genaamd amyloïde precursor-eiwit te verwerken, of APP. APP is het meest bekend als de bron van amyloïde bèta, de plaquevormende stof waarvan wordt aangenomen dat deze de ziekte van Alzheimer veroorzaakt. Maar APP wordt alleen giftig als het wordt verwerkt door bèta- en gamma-secretase-enzymen. Wanneer bepaalde ADAM-familieleden die bekend staan ​​als alfa-secretasen het werk doen, inclusief ADAM10, het resulterende product vormt geen amyloïde en lijkt onschadelijk - of zelfs beschermend.

Gezien deze en andere rollen in gezondheid en ziekte, onderzoekers hebben geprobeerd uit te vinden:hoe werkt ADAM10 precies samen met verschillende kritische moleculen? Wat verhindert het om elk eiwit in zicht te snijden? Kan een medicijn worden ontworpen om ADAM10 te manipuleren zonder andere ADAM's of vergelijkbare enzymen te beïnvloeden? Kan ADAM10 alleen in de hersenen worden gestimuleerd of alleen in aanwezigheid van APP, om niet-toxische APP-verwerking te bevorderen terwijl de andere activiteiten van ADAM10 behouden blijven, zoals Notch-signalering, op normaal niveau?

Door een afbeelding van ADAM10 vast te leggen, Seegar en collega's hebben het voor wetenschappers gemakkelijker gemaakt om deze vragen aan te pakken.

1 waard 000 woorden

ADAM10 overtrof de verwachtingen toen het eindelijk op camera werd vastgelegd - of liever, op röntgenkristallografie.

"Het zag er niet uit zoals we hadden verwacht op basis van ADAM22, " het enige andere ADAM familielid wiens structuur wetenschappers hebben ontcijferd, zei Blacklow. Het leek ook niet op zijn naaste niet-ADAM neven, zoals een enzym in slangengif. Het kwam niet overeen met voorspellende modellen, of.

"Een belangrijke les hier is dat voorspellingen zonder experimenten je soms op het verkeerde been kunnen zetten, " zei Blacklow, "zelfs in een tijd waarin onze voorspellende kracht steeds dwingender wordt."

Terwijl ADAM22 eruitziet als een bal en een beker, ADAM10 roept meer de vorm van een pijlpunt op, volgens Seegar, of een zeepaardje, volgens Blacklow.

De kritische bevinding van het team onthulde dat, nadat de jonge ADAM10 een klein beetje is afgesneden van zijn voorrand om zijn volwassen vorm te creëren, het zwaait niet alleen ongecontroleerd rond, "elk eiwit op het celoppervlak een knipbeurt geven, "zei Blacklow. In plaats daarvan, een zogenaamd cysteïnerijk domein bedekt de zak met de gretige bladen van ADAM10, de schaar pas uit de schede halen als de juiste stimulus arriveert.

"Het houdt ADAM10 in een ingetogen, of inactief, staat, "zei Seegar. "We waren niet de eersten die zo'n faalveilige hypothese stelden, maar we waren de eersten om het te laten zien."

In essentie, het team toonde aan dat ADAM10 een "zakelijk doel" heeft dat in toom wordt gehouden door een "regelgevend doel, ' zei Blacklow.

Volgende, de onderzoekers willen weten hoe de zak wordt onthuld en hoe ADAM10 APP herkent, onder andere vragen.

Ondertussen, ze hebben de structurele details van ADAM10 openbaar gemaakt, "Dus iedereen die behandelingen voor de ziekte van Alzheimer wil ontwikkelen, kan er toegang toe krijgen, ' zei Blacklow.