Onderzoekers van de Universiteit van Osaka optimaliseren een gecompliceerde dominoreactie in een stroomsysteem via machine learning om meerdere variabelen efficiënt te screenen, het bereiken van een hoge selectiviteit en opbrengst van een potentieel biologisch actieve verbinding

Ondanks technologische vooruitgang, vroege ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen blijven een tijdrovende, moeilijk en inefficiënt proces met lage slagingspercentages. Een team van de Universiteit van Osaka heeft een mogelijke oplossing ontdekt om lage productieopbrengsten in complexe reactiesequenties te overwinnen, het verstrekken van een proof-of-concept studie in de succesvolle hoge opbrengst van een potentieel therapeutisch middel.

In een recent gepubliceerd onderzoek in Chemische communicatie , de onderzoekers demonstreren de productie van een potentieel medicijn met behulp van machine learning om experimentele omstandigheden snel te screenen op een complexe reactiereeks. Deze optimalisatiebenadering verminderde de tijd aanzienlijk, materialen en kosten die nodig zijn voor conventionele methoden.

Voor zowel academische als industriële onderzoekers, een essentiële stap in de ontwikkeling van chemische reacties is het optimaliseren van experimentele omstandigheden. Dit wordt traditioneel bereikt door één parameter te variëren en de andere constant te houden - een lastig en kostbaar proces. Een strategie om snel optimale parameters te identificeren, is machine learning, een statistisch hulpmiddel dat op veel gebieden wordt gebruikt, inclusief het ontdekken van medicijnen.

"Tijdens het onderzoeken van de stappen van de organogekatalyseerde Rauhut-Currier en [3 + 2] annulatiesequentie, we realiseerden ons eerst dat een micro-mengstroomsysteem alle ongewenste nevenreacties zou onderdrukken en de opbrengst van het gewenste biologisch actieve spirooxindolderivaat zou verbeteren, " zegt senior auteur van de studie, Hiroaki Sasai. "De Gauss-procesregressie (GPR) stelde ons vervolgens in staat om snel verschillende parameters te screenen en de optimale stroomomstandigheden voor ons systeem te onderzoeken om de productopbrengst te maximaliseren."

Deze spirooxindol-motieven, gevonden in veel biologisch actieve moleculen en natuurlijke producten, hebben aanzienlijke onderzoeksinteresse gekregen als mogelijke antivirale geneesmiddelen. Net als bij andere medicijnen, het maken van spirooxindolen resulteert in mengsels met spiegelbeeldvarianten van hetzelfde molecuul (enantiomeren) met verschillende chemische eigenschappen (bijv. geneesmiddelactiviteit versus geen activiteit) - het lastige deel is bij voorkeur het maximaliseren van de opbrengst van de gewenste variant die geneesmiddelactiviteit vertoont. Een vereenvoudigde methode om deze prestatie met spirooxindolen te bereiken, is tot nu toe grotendeels buiten bereik gebleven.

Ondanks de complexiteit, selectiviteit en specificiteit van de zeer efficiënte reactiesequentie, de onderzoekers stelden de reactie vast met behulp van een micromixer-stroomsysteem, zij het met een rendement van 49%. Met behulp van de geoptimaliseerde parameters van GPR, ze verkregen vervolgens de spirooxindol-derivaten met drie aangrenzende chirale centra binnen één minuut met een opbrengst tot 89% en een zuiverheid van 98% van de gewenste spiegelbeeldvariant.

"Het is een uitdaging om het effect te voorspellen van het veranderen van elke experimentele parameter bij het ontwikkelen van een nieuwe reactie zonder een grondige reactie-optimalisatie, " legt hoofdauteur Masaru Kondo uit. "Echter, het combineren van hulpmiddelen zoals GPR met nieuwe synthetische methoden in stroomsystemen kan het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen voor andere gecompliceerde moleculen vereenvoudigen en stroomlijnen, kosten verlagen, tijd- en materiaalverspilling."