Wetenschappers hebben de structuur op atomair niveau onthuld van een moleculair complex dat verantwoordelijk is voor het wijzigen van eiwitten, mogelijk de weg vrijmaken voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen voor kanker en tal van andere ziekten.

Het complex, bekend als OST, is een belangrijke speler in eiwitglycosylering, een wijdverbreid celproces dat nauw verbonden is met tal van functies in het menselijk lichaam. Het werkt door suikers, glycanen genaamd, toe te voegen aan eiwitten, hun vorm beïnvloeden en, als resultaat, hun functie.

"De bepaling van de atomaire structuur van OST is een doorbraak in de glycobiologie, " zei Huilin Li, doctoraat, een professor aan het Van Andel Research Institute (VARI) en senior auteur van een studie die de structuur van OST beschrijft die vandaag is gepubliceerd in Natuur . "Als een sleutelenzym in de N-gebonden glycan-biosyntheseroute, OST is belangrijk bij zowel gezondheid als ziekte. We hopen dat deze bevindingen zullen leiden tot levensveranderende therapieën voor kanker en vele andere aandoeningen."

De meeste door OST gemodificeerde eiwitten worden ofwel uitgescheiden of worden ingebed in het celoppervlakmembraan, waar ze fungeren als een kanaal tussen de cel en zijn omgeving. Door hun blootstelling aan de omgeving van de cellen en de aanwezigheid van glycanen zijn ze ideale doelwitten voor nieuwe medicijnen, die vaak de specifieke chemische handtekeningen van glycanen gebruiken om in te zoomen op een kankercel, bijvoorbeeld.

Hoewel OST vele decennia geleden werd ontdekt, de structuur bleef onduidelijk. De atomaire structuur van OST die in de krant van vandaag wordt beschreven, is afkomstig van bakkersgist, een eenvoudig en elegant model voor biomedisch onderzoek.

In tegenstelling tot andere complexen die worden samengesteld door interacties tussen eiwitten, de acht membraaneiwitten waaruit OST bestaat, zijn grotendeels aan elkaar "gelijmd" door zeven fosfolipidemoleculen in het midden van de structuur. Deze lipiden maakten het complex moeilijk te zuiveren voor structurele analyse.

"De complexiteit en nieuwheid van de structuur van OST is echt opmerkelijk, " zei Lin Bai, doctoraat, een senior onderzoeker in Li's lab en eerste auteur van het papier. "De structuur is het resultaat van meer dan tien jaar werk, en geeft belangrijke duidelijkheid en inzicht in een gemeenschappelijk cellulair proces dat de helft van de eiwitten in het menselijk lichaam aantast."

De structuur suggereert functionele rollen voor zijn acht component eiwitten, die gedurende miljarden jaren van evolutie werden gerekruteerd voor het katalytische kernenzym. Sommige van deze eiwitten bleken het donorsubstraat glycaan- of acceptoreiwitten te herkennen, terwijl anderen coördineren met eiwitsynthese en eiwittranslocatiemachines - processen die essentieel zijn voor het in stand houden van het leven.

De structuur onthult ook belangrijke reactieplaatsen die het doelwit kunnen zijn van medicijnen die zijn ontworpen om disfuncties bij ziekten zoals kanker te corrigeren.

OST is de derde moleculaire structuur die wordt afgebeeld door de geavanceerde David Van Andel Advanced Cryo-Electron Microscopy Suite van het Instituut, waarmee wetenschappers enkele van de kleinste componenten van het leven in prachtige details kunnen bekijken. VARI's grootste microscoop, de Titan Krios, is een van de minder dan 120 in de wereld en is zo krachtig dat het moleculen op atomair niveau kan visualiseren, tot 1/10, 000ste van de breedte van een mensenhaar.