science >> Wetenschap >  >> Chemie

Een moleculaire blik op ontluikende HDL-vorming

Onderzoekers van de Boston University gebruikten een ingekorte versie van Apolipoproteïne A-I, hier getoond, om definitief te bepalen dat het eiwit moet binden aan lipidetransporter ABCA1 om lipoproteïnen met hoge dichtheid te vormen, de "goede cholesterol"-deeltjes die cholesterol naar de lever transporteren voor verwijdering. Krediet:Liu et al. JLR 2018

Olie en water gaan niet samen. Maar ons waterige bloed zit vol met verschillende soorten hydrofobe lipiden, waaronder cholesterol. Om via de bloedbaan te reizen, die lipiden moeten meeliften op een amfipathische drager. In een recent artikel in de Journal of Lipid Research , wetenschappers van de Boston University melden een vooruitgang in ons mechanistische begrip van hoe zo'n drager zich vormt.

"Lipoproteïnen zijn als boten die ladingen vetstoffen van en naar onze cellen brengen en verwijderen, " zei David Atkinson, voorzitter van de afdeling fysiologie en biofysica van de Boston University School of Medicine en de senior auteur van de JLR papier.

De subset van die "boten" die cholesterol en andere lipiden vanuit andere delen van het lichaam naar de lever vervoeren, worden high-density lipoproteïnen (HDL, ook bekend als "goed cholesterol"). HDL kan cholesterol uit distale cellen verwijderen, zoals macrofagen in de wanden van slagaders, waar cholesterolophoping kan leiden tot hartaanvallen - en het aflevert aan levercellen, een proces dat bekend staat als omgekeerd cholesteroltransport. De lever voert overtollig cholesterol af door het om te zetten in galzuren die in de dunne darm worden uitgescheiden.

Volgens Atkinson, een biofysicus, het meeste van wat bekend is over de vorming van HDL komt van experimenten die een celbiologische aanpak hebben. In dat soort onderzoeken hij zei, "Je kunt (HDL-vorming) zien gebeuren, en je kunt kwantificeren wat er gebeurt, maar je begrijpt niet de drijvende interacties die ervoor zorgen dat dit gebeurt. Daar richt mijn onderzoek zich op."

HDL-deeltjes zijn gebouwd op een scaffold-eiwit dat apolipoproteïne A-I (apoA-I) wordt genoemd. Men denkt dat ApoA-I cholesterol en fosfolipiden uit het celmembraan verzamelt. Atkinson en zijn team wilden beter begrijpen hoe dat proces werkt.

ApoA-I hangt af van een lipide transporter eiwit, genaamd ABCA1, die cholesterol van het binnenste naar het buitenste blaadje van het celmembraan pompt. Omdat het cholesterol dat ABCA1 overdraagt ​​meestal aan apoA-I wordt gebonden, sommige onderzoekers vermoedden dat er een fysieke interactie was tussen apoA-I en ABCA1. In de tussentijd, anderen voerden aan dat cholesterol en fosfolipiden net zo goed passief kunnen diffunderen en aan apoA-I kunnen binden. En de beschikbare experimenten, waarvan de meeste gebaseerd waren op verknoping, loste het debat niet op.

"Zelfs als je aantoont dat apoA-I aan het celoppervlak bindt, je weet eigenlijk niet dat het gebonden is aan ABCA1. Het is gewoon gebonden aan het celoppervlak, " legde Atkinson uit. Dus vroeg hij zijn team om te zien of ze " konden aantonen dat interactie daadwerkelijk plaatsvindt in de geïsoleerde componenten."

Het team, onder leiding van afgestudeerde student Minjing Liu, en ondersteund door Dr. Xiaohu Mei en Dr. Haya Herscovitz, gebruikte geïsoleerde apoA-I en ABCA1 om te testen op een fysieke interactie. Ze waren in staat om immunoprecipitatie van apoA-I aan te tonen met gezuiverd ABCA1.

Het lab had eerder een mutantapoA-I ontworpen met een beetje extra wiebelen in een toch al flexibel scharniergebied. Voor deze studie is ze gebruikten de mutant om aan te tonen dat een hogere flexibiliteit de apoA-I-lipidatie verhoogde, of de vorming van ontluikende HDL. Het team heeft nog niet getest of de extra flexibele mutant zich beter aan ABCA1 bindt of dat binding van een van beide vormen van apoA-I ABCA1 activeert.

Maar over één ding, Atkinson weet het zeker. "Het is de ApoA-I / ABCA1-interactie die vervolgens de ontluikende vorming van HDL-deeltjes mogelijk maakt terwijl de membraancomponenten door ABCA1 naar buiten worden getransporteerd. ' zei Atkinson.

Het verhogen van het omgekeerde cholesteroltransport kan ooit een manier zijn om atherosclerose en hartaandoeningen te verminderen. Atkinson is optimistisch over de belofte om de fysiologische processen beter te begrijpen. "Translationeel onderzoek is misschien in zwang, maar onthoud dat als je geen fundamenteel fundamenteel ontdekkingsonderzoek doet, je zult niets te vertalen hebben, " hij zei.