Enterokokken zijn winterharde microben die gedijen in het maagdarmkanaal van bijna alle landdieren, inclusief die van ons, en veroorzaken over het algemeen geen schade. Maar door hun robuustheid zijn ze de laatste tijd de belangrijkste oorzaak van multiresistente infecties, vooral in omgevingen zoals ziekenhuizen waar antibioticagebruik de natuurlijke balans van darmmicroben verstoort.

Dus de ontdekking van een nieuw toxine in een stam van Enterococcus doet wetenschappelijke wenkbrauwen fronsen. Geïsoleerd van koeienuitwerpselen bemonsterd op een boerderij in South Carolina, de bug bleek onverwacht een toxine te bevatten dat lijkt op het toxine dat botulisme veroorzaakt. De bevinding werd op 25 januari gerapporteerd in het tijdschrift Celgastheer en microbe .

"Dit is de eerste keer dat een botulinum-neurotoxine is gevonden buiten Clostridium botulinum - en niet alleen het toxine, maar een hele eenheid die het toxine en de bijbehorende eiwitten bevat die voorkomen dat het toxine in het maagdarmkanaal wordt afgebroken, " zegt Min Dong, doctoraat, een wetenschapper in de afdeling urologie van het Boston Children's Hospital en de Harvard Medical School en een van 's werelds experts op het gebied van botulinumtoxines.

het gif, genaamd BoNT/En, is het negende botulinumtoxine dat wordt beschreven. (Afgelopen augustus, Dong en collega's meldden de achtste, BoNT/X, gemaakt door C. botulinum en het eerste nieuwe botulinumtoxine dat in bijna 50 jaar is gevonden.

Moeten we bang zijn?

Nee, tenminste nog niet, zegt Sicai Zhang, doctoraat, een postdoctoraal onderzoeker in Dong's lab en een van de drie co-eerste auteurs van het nieuwe rapport.

"Het enterokokkenisolaat dat het toxine draagt, blijft gelukkig vatbaar voor belangrijke antibiotica, " merkt Zhang op. "Het werd slechts één keer gevonden van een enkel dier, en er werden geen tekenen van botulisme waargenomen."

Toen Sicai en zijn collega Jie Zhang, doctoraat, testte het toxine bij knaagdieren in het laboratorium, het had weinig of geen effect. Pas toen ze het toxine manipuleerden om de neuronen van muizen en ratten beter te targeten, werd het krachtig, het uitschakelen van de zenuwfunctie en het veroorzaken van verlamming.

Is BoNT/En giftig voor mensen? Dong's lab test het nu in gekweekte menselijke neuronen om erachter te komen.

De sprong maken

Hoe kon dit botulinumtoxine van de ene bacteriesoort naar de andere springen? Teams onder leiding van Dong's medewerkers, Michael Gilmore, doctoraat, aan de Massachusetts Eye and Ear en de Harvard Medical School, en Andrew Doxey, doctoraat, aan de Universiteit van Waterloo, ontdekte dat de BoNT/En-botulinumtoxine-genen werden gedragen door een plasmide.

Plasmiden zijn mobiele structuren die onafhankelijk van de chromosomen DNA bevatten, en kan van de ene bacterie naar de andere worden verwisseld. Plasmiden komen vrij veel voor in enterokokken:in feite, ze zijn in verband gebracht met het verwerven van resistentie tegen vancomycine, een antibioticum als laatste redmiddel, en overdracht van resistentie tegen de angstaanjagende Staphylococcus aureus.

Dit vermogen om genen uit te wisselen is wat wetenschappers zorgen baart. Kan een krachtig toxine van? C. botulinum eindigen in een multiresistente E. faecium deformatie? Het lijkt nu theoretisch mogelijk.

"Enterococcus is een centraal knooppunt voor genoverdracht in de darm, en dat maakt het potentieel eng, ' zegt Dong.

Op de boerderij

Gilmore's lab heeft de toxineproductie gesequenced E. faecium stam als onderdeel van een veel bredere zoektocht naar de oorsprong van enterokokkenresistentie tegen antibiotica en ziekteverwekkend vermogen.

"We waren niet op zoek naar een neurotoxine in E. faecium , " zegt François Lebreton, doctoraat, een andere co-eerste auteur op het papier die gespecialiseerd is in het onderzoeken van de genoomsequenties van deze microben. "Er was geen reden om het bestaan ​​ervan te vermoeden."

Lebreton heeft de evolutie van enterokokken onderzocht vanaf zijn commensale paleozoïsche oorsprong, zijn opkomst als een ziekenhuisbedreiging.

"In de intensieve landbouw antibiotica worden toegediend aan landbouwhuisdieren om gewichtstoename te bevorderen in vaak overvolle faciliteiten. Wij zijn van mening dat dit een omgeving creëert in de darmen van dieren waardoor antibioticaresistente enterokokken kunnen gedijen en in contact kunnen komen met mensen, " legt hij uit. "We weten dat de zeer antibioticaresistente E. faecium stam die we in het ziekenhuis bestrijden, is zeer nauw verwant aan stammen die worden aangetroffen in het maagdarmkanaal van boerderijdieren."

Van boerderij tot computer

Voer bio-informaticus Andrew Doxey in, doctoraat, wiens lab aan de Universiteit van Waterloo gespecialiseerd is in het ontginnen van genoomgegevens om nieuwe toxines en virulentiegenen te ontdekken. Analyseren van de nieuw gesequenced E. faecium genoom, de computerprogramma's van het laboratorium ontdekten snel de genetische sequentie voor het nieuwe botulinumtoxine.

"De manier waarop we dit toxine hebben ontdekt met behulp van computationele methoden, is anders dan hoe toxines in het verleden werden geïdentificeerd, en kan een standaardbenadering worden in biomonitoring", zegt Doxey. "Het staat voor wetenschappelijke samenwerking en het delen van gegevens op zijn best."

Een perfecte storm?

Het nieuw ontdekte toxine roept enige bezorgdheid op dat botulinumtoxine zou kunnen opduiken in antibioticaresistente enterokokken, misschien afkomstig van genoverdracht in de darm van een dier dat beide herbergt C. botulinum en Enterococcus.

"Dit is een unieke ontdekking van een botulinum-neurotoxine in een bacterie die zowel alomtegenwoordig is bij dieren als een ernstig probleem voor de menselijke gezondheid, "zegt Lebreton." E. faecium zit in de darmen van bijna elk mens; het is extreem taai en overleeft veel stress, vaak met inbegrip van inspanningen om ziekenhuisoppervlakken te desinfecteren. Een ziekenhuis aangepast, antibioticaresistent, moeilijk te doden insect dat een neurotoxine draagt, zou een worstcasescenario zijn."

Op welk dier dit negende botulinumtoxine precies is gericht, blijft onbekend. Het laboratorium van Gilmore blijft zijn verzameling enterokokkenisolaten uitbreiden en bestuderen. "Het meeste van wat we weten over Enterococcus komt van de weinige stammen die in het ziekenhuis circuleren, " zegt Lebreton. "Het is mogelijk dat BoNT/En, of zelfs andere nieuwe toxines, zal opduiken in andere enterokokken geïsoleerd uit het wild. We hebben er alleen nooit eerder naar gezocht."