Chemici van Scripps Research hebben een van de meest formidabele uitdagingen in de synthetische chemie aangepakt door een methode uit te vinden voor "enantioselectieve meta-CH-activering op afstand, " die het mogelijk maakt chirale moleculen te maken die voorheen moeilijk of onmogelijk te synthetiseren waren.

De methode, vandaag gemeld in Natuur , zal waarschijnlijk op grote schaal worden toegepast voor het maken van toekomstige medicijnen en andere chemische producten.

"Deze nieuwe methode zou ons in staat moeten stellen een grote 'chemische ruimte' te verkennen die in wezen verboden terrein was, " zegt Jin-Quan Yu, doctoraat, senior onderzoeker en Frank en Bertha Hupp hoogleraar chemie bij Scripps Research.

Chirale moleculen zijn asymmetrisch, met "rechterhand" en "linkerhand" vormen. Vaak heeft slechts één van deze vormen (enantiomeren genoemd) de gewenste biologische of chemische activiteit, terwijl de andere inert is of zelfs ongewenste bijwerkingen heeft - en de meeste gewone reacties leveren een onzuivere, 50:50 mix van beide.

Er zijn methoden om een ​​symmetrisch molecuul in een chiraal molecuul te veranderen en zuivere hoeveelheden van het ene enantiomeer te verkrijgen in plaats van het andere. Echter, deze methoden omvatten meestal de bevestiging van een reactieve cluster van atomen, een functionele groep genaamd, aan het startmolecuul op het punt dat het centrum van asymmetrie wordt:het zogenaamde chirale centrum. De nieuwe methode verbindt een nieuwe functionele groep relatief ver van het chirale centrum - een prestatie die voorheen alleen kon worden bereikt door enzymen in levende cellen. Aangezien het chirale centrum typisch een andere functionele groep bevat, het resulterende chirale molecuul eindigt met twee ver uit elkaar liggende functionele groepen, die mogelijk unieke en krachtige biologische activiteit verleent.

"De chirale moleculen die we met deze methode kunnen maken, kunnen worden ontworpen om te interageren met ver uit elkaar liggende bindingsplaatsen op een doeleiwit, bijvoorbeeld, "zegt Yu.

De sleutel tot de nieuwe methode is een speciaal ontworpen hulpmolecuul, een "voorbijgaande chirale bemiddelaar, " op basis van de organische verbinding norborneen. Het maakt de cruciale stap mogelijk om de nieuwe functionele groep asymmetrisch te hechten aan een aanvankelijk symmetrische uitgangsverbinding - ver van het chirale centrum op de moleculaire ruggengraat, maar, toch, waardoor bijna 100 procent zuivere hoeveelheden van het gewenste enantiomeer worden verkregen.

Yu's team demonstreerde de techniek door het te gebruiken voor de "chirale inductie op afstand" van benzylaminen en fenylethylaminen, brede klassen van moleculen die de basis vormen voor veel moderne medicijnen, evenals voor veel biologisch actieve verbindingen in plantaardige en dierlijke cellen. De resulterende chirale moleculen omvatten typisch meer dan 95 procent van het gewenste enantiomeer en minder dan 5 procent van het ongewenste enantiomeer.

Yu en zijn groep onderzoeken momenteel manieren om de reikwijdte van deze strategie uit te breiden naar andere klassen van startende moleculen. Ze gebruiken hun nieuwe methode ook om grote bibliotheken te maken van voorheen ontoegankelijke verbindingen, die kunnen worden gescreend om potentiële nieuwe medicijnen te ontdekken.