Een onderzoeksteam onder leiding van Dr. Xiang David Li van de afdeling Scheikunde van de Universiteit van Hong Kong (HKU), in samenwerking met wetenschappers van de Tsinghua University in China, de Rockefeller-universiteit, en het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas in de Verenigde Staten, heeft de eerste chemische remmers ontwikkeld tegen een nieuw therapeutisch doelwit voor de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML), een snelgroeiende kanker van beenmerg en bloedcellen. De bevindingen zijn onlangs gepubliceerd in Natuur Chemische Biologie .

Traditioneel wordt aangenomen dat kanker wordt geassocieerd met genetische mutaties die worden veroorzaakt door factoren zoals roken en blootstelling aan straling en giftige chemicaliën. Deze nadelige veranderingen in DNA geven onjuiste instructies voor genen om hun eiwitten te produceren, en daardoor interfereren met normale celfuncties en oncontroleerbare groei en vermenigvuldiging tot kanker veroorzaken. Onderzoek in de afgelopen decennia heeft echter, onthulde dat DNA niet de enige speler is in dit proces. Eiwitten die histonen worden genoemd, waaromheen DNA is verpakt, kan fungeren als hoofdschakelaars voor genexpressie, bepalen welke sets genen in een cel "aan" of "uit" moeten zijn. Kanker kan vaak het gevolg zijn van onjuiste histonomschakeling.

In cellen, histonen dragen een grote verscheidenheid aan chemische markeringen die essentiële informatie bevatten om ervoor te zorgen dat elk gen precies en op het juiste moment tot expressie wordt gebracht, in de juiste mate. Tot de belangrijkste spelers in dit mechanisme van genregulatie behoren histon-lezers, " een klasse van eiwitten die specifieke markeringen op histonen herkennen en deze vertalen door de expressie van genen dienovereenkomstig omhoog of omlaag te draaien. Er wordt nu aangenomen dat nieuwe therapieën kunnen worden ontwikkeld door deze lezers te richten op het resetten van genregulerende programma's die misgaan bij kanker. In feite, een aantal verbindingen gericht op histonlezers hebben veelbelovende resultaten laten zien in klinische onderzoeken.

Centraal in het huidige onderzoek van Dr. Li staat een nieuwe klasse histonlezers, die een kenmerkend structureel domein delen dat YEATS wordt genoemd. ENL, een YEATS-domeinbevattend eiwit, specifiek 'leest' een histonmerk genaamd acetylering, resulterend in de gebrekkige activering van kankerbevorderende genen in humane acute myeloïde leukemie (AML) cellen. Het blokkeren van de herkenning van het ENL YEATS-domein naar de histonmarkering is daarom voorgesteld als een nieuwe strategie voor de behandeling van leukemie. De sleutel tot het succes van deze strategie is het ontwikkelen van chemische remmers die zich richten op ENL.

"Het is een grote uitdaging, " zei Dr. Li. "Omdat er geen chemische verbinding is aangetoond die zich richt op het YEATS-domein, we moeten met een gloednieuw ontwerp komen." Geïnspireerd door een kristalstructuur die laat zien hoe een YEATS-domein het histonmerk herkent, Het team van Dr. Li ontwierp een reeks moleculen om een ​​unieke manier van interactie aan te pakken die op de herkenningsplaats werd ontdekt. Na een aantal optimalisatierondes, een ENL-remmer met goede specificiteit en potentie werd ontwikkeld. Behandeling van menselijke AML-cellen met deze remmer onderdrukte met succes de expressie van een aantal kankerbevorderende genen. Bovendien, de remmer vertoonde een versterkt effect bij toediening samen met de experimentele geneesmiddelen tegen leukemie, wat een mogelijke strategie voor combinatietherapie suggereert door gelijktijdig ENL en andere goed gekarakteriseerde anti-leukemiedoelen te remmen. Deze studie heeft daarom een ​​nieuwe weg geopend voor de behandeling van deze levensbedreigende ziekte.

"Het is echt opwindend om de eersteklas ENL-remmers te hebben, maar we hebben nog een lange weg te gaan voordat we een medicijn kunnen maken om patiënten met acute leukemie te genezen", zegt Dr. Li. "We zullen continu het therapeutisch potentieel onderzoeken door ENL bij acute leukemie te remmen, evenals andere soorten kanker veroorzaakt door een verkeerde lezing van ENL in de richting van de histonmarkeringen."