Onderzoekers van de San Diego School of Medicine van de Universiteit van Californië hebben eerder een reeks menselijke genmutaties gevonden die oudere volwassenen beschermen tegen cognitieve achteruitgang en dementie. In een nieuwe studie, gepubliceerd op 9 juli 2022 in Molecular Biology and Evolution , richten ze zich op een van deze gemuteerde genen en proberen ze de evolutie ervan te traceren - wanneer en waarom het in het menselijk genoom verscheen. De bevindingen suggereren dat selectieve druk van infectieuze pathogenen zoals gonorroe de opkomst van deze genvariant in Homo sapiens mogelijk heeft bevorderd en onbedoeld het bestaan ​​​​van grootouders in de menselijke samenleving heeft ondersteund.

De biologie van de meeste diersoorten is geoptimaliseerd voor reproductie, vaak ten koste van toekomstige gezondheid en langere levensduur. In feite zijn mensen een van de weinige soorten waarvan bekend is dat ze ver voorbij de menopauze leven. Volgens de 'grootmoederhypothese' komt dit omdat oudere vrouwen belangrijke ondersteuning bieden bij het opvoeden van menselijke baby's en kinderen, die meer zorg nodig hebben dan de jongen van andere soorten. Wetenschappers proberen nu te begrijpen welke kenmerken van de menselijke biologie deze gezondheid op langere termijn mogelijk maken.

Toen onderzoekers eerder het genoom van mensen en chimpansees vergeleken, ontdekten ze dat mensen een unieke versie van het gen voor CD33 hebben, een receptor die tot expressie wordt gebracht in immuuncellen. De standaard CD33-receptor bindt zich aan een type suiker dat siaalzuur wordt genoemd en waarmee alle menselijke cellen zijn bedekt. Wanneer de immuuncel het siaalzuur via CD33 waarneemt, herkent hij de andere cel als deel van het lichaam en valt hij deze niet aan, waardoor een auto-immuunreactie wordt voorkomen.

De CD33-receptor wordt ook tot expressie gebracht in hersenimmuuncellen, microglia genaamd, waar het helpt bij het onder controle houden van neuro-inflammatie. Microglia spelen echter ook een belangrijke rol bij het opruimen van beschadigde hersencellen en amyloïde plaques die verband houden met de ziekte van Alzheimer. Door zich te binden aan de siaalzuren op deze cellen en plaques, onderdrukken reguliere CD33-receptoren deze belangrijke microgliale functie en verhogen ze het risico op dementie.

Dit is waar de nieuwe genvariant om de hoek komt kijken. Ergens langs de evolutionaire lijn hebben mensen een extra gemuteerde vorm van CD33 opgepikt die de suikerbindende plaats mist. De gemuteerde receptor reageert niet meer op siaalzuren op beschadigde cellen en plaques, waardoor de microglia ze kunnen afbreken. Sterker nog, hogere niveaus van deze CD33-variant bleken onafhankelijk te beschermen tegen Alzheimer met late aanvang.

Bij het proberen te begrijpen wanneer deze genvariant voor het eerst opdook, vonden mede-senior auteur Ajit Varki, MD, Distinguished Professor of Medicine and Cellular and Molecular Medicine aan de UC San Diego School of Medicine, en collega's bewijs van sterke positieve selectie, wat suggereert dat er iets aan de hand was het gen sneller evolueert dan verwacht. Ze ontdekten ook dat deze specifieke versie van CD33 niet aanwezig was in de genomen van Neanderthalers of Denisovans, onze naaste evolutionaire verwanten.

"Voor de meeste genen die bij mensen en chimpansees anders zijn, hebben Neanderthalers meestal dezelfde versie als de mens, dus dit was echt verrassend voor ons", zei Varki. "Deze bevindingen suggereren dat de wijsheid en zorg van gezonde grootouders een belangrijk evolutionair voordeel kunnen zijn geweest dat we hadden ten opzichte van andere oude mensachtigen."

Varki leidde de studie met Pascal Gagneux, Ph.D., hoogleraar pathologie aan de UC San Diego School of Medicine en professor in de afdeling Antropologie. De auteurs zeiden dat de studie nieuw bewijs levert dat de grootmoederhypothese ondersteunt.

Toch zegt de evolutietheorie dat reproductief succes de belangrijkste drijfveer is van genetische selectie, niet van post-reproductieve cognitieve gezondheid. Dus wat dreef de prevalentie van deze gemuteerde vorm van CD33 bij mensen?

Een mogelijkheid, suggereren de auteurs, is dat zeer besmettelijke ziekten zoals gonorroe, die schadelijk kunnen zijn voor de reproductieve gezondheid, de menselijke evolutie kunnen hebben beïnvloed. Gonorroebacteriën bekleden zichzelf met dezelfde suikers waaraan CD33-receptoren binden. Als een wolf in schaapskleren zijn de bacteriën in staat menselijke immuuncellen te misleiden om ze niet te identificeren als indringers van buitenaf.

De onderzoekers suggereren dat de gemuteerde versie van CD33 zonder suikerbindende plaats naar voren kwam als een menselijke aanpassing tegen dergelijke "moleculaire mimiek" door gonorroe en andere pathogenen. Ze bevestigden inderdaad dat een van de mensspecifieke mutaties in staat was om de interactie tussen de bacteriën en CD33 volledig teniet te doen, waardoor immuuncellen de bacteriën opnieuw zouden kunnen aanvallen.

Al met al geloven de auteurs dat mensen aanvankelijk de gemuteerde vorm van CD33 hebben geërfd om te beschermen tegen gonorroe tijdens de reproductieve leeftijd, en deze genvariant werd later door de hersenen gecoöpteerd vanwege de voordelen ervan tegen dementie.

"Het is mogelijk dat CD33 een van de vele genen is die zijn geselecteerd vanwege hun overlevingsvoordelen tegen infectieuze pathogenen vroeg in het leven, maar die vervolgens secundair worden geselecteerd vanwege hun beschermende effecten tegen dementie en andere verouderingsgerelateerde ziekten," zei Gagneux.

Co-auteurs zijn onder meer Sudeshna Saha, Naazneen Khan, Andrea Verhagen, Aniruddha Sasmal en Sandra Diaz van UC San Diego; Troy Comi en Joshua M. Akey aan de Princeton University; Hai Yu en Xi Chen bij UC Davis, en Martin Frank bij Biognos AB.