Vandaag in Natuur , beschrijven onderzoekers van de Universiteit van Pittsburgh voor het eerst een manier waarop cellen beschadigde lysosomen repareren, structuren die bijdragen aan een lang leven door celafval te recyclen. De bevindingen zijn een belangrijke stap op weg naar het begrijpen en behandelen van leeftijdsgerelateerde ziekten veroorzaakt door lekkende lysosomen.

"Lysosoombeschadiging is een kenmerk van veroudering en veel ziekten, met name neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer", zegt hoofdauteur Jay Xiaojun Tan, Ph.D., assistent-professor celbiologie aan de Pitt's School of Medicine en lid van het Aging Institute, een samenwerking tussen Pitt en UPMC. "Onze studie identificeert een reeks stappen die volgens ons een universeel mechanisme voor lysosomaal herstel zijn, die we de PITT-route hebben genoemd als een knipoog naar de Universiteit van Pittsburgh."

Als het recyclingsysteem van de cel bevatten lysosomen krachtige spijsverteringsenzymen die moleculair afval afbreken. Deze inhoud is afgeschermd tegen beschadiging van andere delen van de cel met een membraan dat werkt als een hekwerk rond een faciliteit voor gevaarlijk afval. Hoewel in dit hek breuken kunnen optreden, herstelt een gezonde cel de schade snel. Om meer te weten te komen over dit reparatieproces, werkte Tan samen met senior auteur Toren Finkel, M.D., Ph.D., directeur van het Aging Institute en vooraanstaand professor in de geneeskunde aan de Pitt's School of Medicine.

Ten eerste beschadigde Tan experimenteel lysosomen in in het laboratorium gekweekte cellen en mat vervolgens de eiwitten die ter plaatse kwamen. Hij ontdekte dat een enzym genaamd PI4K2A zich binnen enkele minuten op beschadigde lysosomen ophoopte en hoge niveaus van een signaalmolecuul genaamd PtdIns4P genereerde.

"PtdIns4P is als een rode vlag. Het vertelt de cel:'Hé, we hebben hier een probleem'", zei Tan. "Dit waarschuwingssysteem werft dan een andere groep eiwitten aan, ORP's genaamd."

ORP-eiwitten werken als kettingen, legde Tan uit. Het ene uiteinde van het eiwit bindt aan de rode vlag PtdIns4P op het lysosoom en het andere uiteinde bindt aan het endoplasmatisch reticulum, de celstructuur die betrokken is bij de synthese van eiwitten en lipiden.

"Het endoplasmatisch reticulum wikkelt zich als een deken om het lysosoom", voegde Finkel eraan toe. "Normaal gesproken raken het endoplasmatisch reticulum en de lysosomen elkaar nauwelijks, maar toen het lysosoom eenmaal beschadigd was, ontdekten we dat ze elkaar omhelsden."

Door deze omhelzing worden cholesterol en een lipide genaamd fosfatidylserine naar het lysosoom gependeld en helpen gaten in de membraanomheining te dichten.

Fosfatidylserine activeert ook een eiwit genaamd ATG2, dat fungeert als een brug om andere lipiden naar het lysosoom over te brengen, de laatste membraanreparatiestap in de nieuw beschreven door PITT of fosfoinositide geïnitieerde membraantethering en lipidetransportroute.

"Het mooie aan dit systeem is dat het bekend was dat alle componenten van de PITT-route bestonden, maar dat ze niet in deze volgorde interageren of voor de functie van lysosoomreparatie", zei Finkel. "Ik geloof dat deze bevindingen veel implicaties zullen hebben voor normale veroudering en voor aan leeftijd gerelateerde ziekten."

De onderzoekers vermoeden dat bij gezonde mensen kleine breukjes in het lysosoommembraan snel hersteld worden via de PITT-route. Maar als de schade te groot is of als het herstelpad in gevaar komt - als gevolg van leeftijd of ziekte - hopen zich lekkende lysosomen op. Bij de ziekte van Alzheimer is lekkage van tau-fibrillen uit beschadigde lysosomen een belangrijke stap in de progressie van de ziekte.

Toen Tan het gen verwijderde dat codeert voor het eerste enzym in de route, PI4K2A, ontdekte hij dat de verspreiding van tau-fibrillen dramatisch toenam, wat suggereert dat defecten in de PITT-route zouden kunnen bijdragen aan de progressie van de ziekte van Alzheimer. In toekomstig werk zijn de onderzoekers van plan muismodellen te ontwikkelen om te begrijpen of de PITT-route muizen kan beschermen tegen het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer. + Verder verkennen

Onderzoekers voeren metabolomische profilering uit van individuele vergrote lysosomen