Eiwitafbrekers, een nieuwe aanpak bij het ontdekken van geneesmiddelen, zijn veelbelovend bij het aanpakken van ziekten waarvan voorheen werd gedacht dat ze onbehandelbaar waren. In tegenstelling tot traditionele medicijnen die specifieke eiwitfuncties blokkeren, veranderen afbraakproducten het natuurlijke afbraakproces van de cel, zodat ziekterelevante eiwitten kunnen worden verwijderd. De resistentie tegen deze afbraakproducten is echter nog steeds een onopgelost probleem.

Een recente studie onder leiding van Dr. Cristina Mayor-Ruiz en Dr. Antoni Riera bij IRB Barcelona en gepubliceerd in Angewandte Chemie International Edition heeft aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het begrijpen en bestrijden van de resistentie tegen deze innovatieve medicijnen.

Weerstand overwinnen:een aanhoudende uitdaging bij de behandeling van kanker

De ontwikkeling van resistentie tegen kankerbehandelingen vormt een aanzienlijk obstakel voor de effectieve behandeling van de ziekte. Omdat kankercellen zich snel voortplanten, kunnen ze zich in de loop van de tijd aanpassen en resistent worden tegen medicijnen, waardoor behandelingen ineffectief worden. Dit probleem is vooral problematisch bij eiwitafbrekers, die veelbelovend zijn maar ook vatbaar zijn voor resistentie.

In hun onderzoek gingen de onderzoekers deze uitdaging aan met behulp van het cellulaire model dat tot nu toe het meest resistent is tegen eiwitafbrekers. Hun primaire doel was het vinden van een medicijn dat deze resistente cellen specifiek kan aanvallen en elimineren.

Na een uitgebreid chemisch screening- en optimalisatieproces heeft het team een ​​medicijn geïdentificeerd met de naam RBS-10, dat selectief resistente cellen kan verwijderen en zo naar voren komt als een veelbelovende oplossing voor dit urgente probleem.

NQO1:Een bruikbare kwetsbaarheid in resistente cellen

Om beter te begrijpen hoe RBS-10 zijn effecten uitoefent, hebben de onderzoekers zich verdiept in het werkingsmechanisme ervan. Met behulp van chemoproteomics identificeerden ze het enzym NQO1 als het primaire doelwit van RBS-10. Interessant genoeg vertoonde het resistente cellulaire model een significante toename in NQO1-expressie. Verdere analyse door middel van proteomics, metabolomics en genetische benaderingen bracht interessante informatie aan het licht:RBS-10 fungeert als een prodrug. Dit betekent dat het pas wordt geactiveerd nadat het door NQO1 in resistente cellen is gemetaboliseerd.

"We voelden ons als 'moleculaire detectives' in dit project, waarbij we gebruik maakten van een repertoire van chemisch-biologische benaderingen om te ontdekken dat RBS-10 werkt als een prodrug. Onze ontdekkingen bieden niet alleen waardevolle moleculaire inzichten in het werkingsmechanisme van RBS-10, maar hebben ook mogelijke implicaties voor de ontwikkeling van toekomstige therapieën”, aldus Dr. Mayor-Ruiz.

Terwijl eiwitafbrekers zich blijven ontwikkelen in de richting van klinische toepassingen, is het begrijpen van resistentiemechanismen van cruciaal belang. "Belangrijk is dat geneesmiddelen in preklinische en klinische stadia die werken als RBS-10 de sleutel kunnen zijn tot het aanpakken van de resistentie tegen eiwitafbrekende stoffen in klinische omgevingen", besluit Dr. Riera.

Meer informatie: Bárbara M.G. Barbosa et al, Ontdekking en mechanistische opheldering van NQO1-bioactiveerbare kleine moleculen die de resistentie tegen afbraakproducten overwinnen, Angewandte Chemie International Edition (2023). DOI:10.1002/anie.202316730

Journaalinformatie: Angewandte Chemie Internationale Editie

Aangeboden door Fundació Institut de Recerca Biomèdica (IRB BARCELONA)