Tijd is van essentieel belang bij de behandeling van een patiënt die een hartinfarct ondergaat. Hartchirurgen proberen het hart snel te stabiliseren door reperfusie toe te passen, een techniek die zuurstof naar het hart herstelt door geblokkeerde bloedvaten te openen met ballonnen en stents. Hoewel reperfusie de hartfunctie kan herstellen, dergelijke plotselinge infusies van zuurstof kunnen ook ernstig uitgeputte gebieden van het hart verder verwonden.

"Het is een tweesnijdend zwaard, " zegt Anthony McDougal, een afgestudeerde student in MIT's Department of Mechanical Engineering. "De snelle terugkeer van zuurstof is noodzakelijk voor het hart om te overleven, maar het kan ook het hart overweldigen."

Nu heeft McDougal een model ontwikkeld dat de reactie van een enkele hartcel op afnemende zuurstofvoorraden voorspelt. specifiek, het evalueert het vermogen van een cel om ATP te blijven produceren - de primaire brandstofbron van een cel - en in leven te blijven, zelfs als het steeds meer zuurstof wordt ontnomen.

Het model is een eerste stap in het voorspellen of reperfusietechnieken een uitgeput hart zullen helpen of verder schaden. Het kan ook helpen om de optimale hoeveelheid toe te dienen zuurstof te bepalen, gezien de mate van verslechtering van het hart.

"Een deel van de reden dat we geïnteresseerd zijn in reperfusie is dat we niet zeker weten wat de tijdschaal is waarin we de zuurstof opnieuw kunnen introduceren, " zegt McDougal. "Als het weefsel langer zuurstofarm is geweest, je loopt meer risico dat zuurstof het weefsel beschadigt. Dat wordt een groter probleem naarmate u deze problemen probeert aan te pakken, vooral op landelijke locaties die mogelijk minder toegang hebben tot ziekenhuizen."

De resultaten worden deze maand gepubliceerd in de Tijdschrift voor biologische chemie . McDougals co-auteur en adviseur is C. Forbes Dewey, emeritus hoogleraar werktuigbouwkunde en biologische techniek.

Veranderingen van hart

McDougal en Dewey probeerden de metabolische, energieproducerende omstandigheden in een hartcel omdat het geleidelijk aan zuurstof wordt ontnomen. Hoewel sommige wetenschappers dit hebben onderzocht door middel van verschillende cellulaire modellen, de meeste van die modellen zijn beperkt tot korte tijdschalen, ongeveer één tot twee minuten nadat gezonde cellen geen zuurstof meer hebben gekregen.

McDougal wilde in plaats daarvan zien hoe een hartcel verandert over een veel langere tijdschaal, om te begrijpen hoe het hart van een patiënt kan evolueren vanaf het moment dat het zuurstofarm wordt tot het punt waarop een patiënt reperfusie kan krijgen.

"We besloten om te kijken wat de staat van de cel is tot het moment van reperfusie. Hoe gaat het, en wat zijn de belangrijkste dingen om te overwegen wanneer je het opnieuw begint te weigeren?", zegt McDougal.

Het team richtte zich op het modelleren van het effect van afnemende zuurstofvoorraden op de chemische reacties die verantwoordelijk zijn voor de productie van ATP in een hartcel.

McDougal identificeerde 32 algemene moleculaire soorten die betrokken zijn bij afzonderlijke kettingreacties om ATP te produceren. Vervolgens bladerde hij door de wetenschappelijke literatuur om enzymatische vergelijkingen te vinden die beschrijven hoe elke individuele reactie werkt, inclusief de afhankelijkheid van zuurstof. Vervolgens verzamelde hij de vergelijkingen voor alle 32 reacties in één model.

"Er waren veel gevallen waarin hij de reactiesnelheden moest schatten, omdat twee verschillende papers verschillende resultaten zouden hebben, op basis van verschillende dierproeven of verschillende omstandigheden, en hij moest achteruit werken om te proberen de resultaten te normaliseren om te zien welke biologische relaties hij eruit kon halen die zinvol waren, ' zegt Dewey.

Nadat hij alle vergelijkingen in het model had gecompileerd, McDougal heeft meer dan 200 simulaties uitgevoerd, om te zien hoe de totale ATP-productie van een cel veranderde naarmate elke ATP-producerende reactie zich gedurende verschillende tijdsperioden aanpaste aan verschillende zuurstofniveaus.

Stabiel, stabiel, dan een crash

Verrassend genoeg, de simulaties van het model laten zien dat hartcellen ATP kunnen blijven genereren, zelfs met zuurstofniveaus zo laag als 10 procent van de optimale concentratie in gezonde cellen.

Met een gezonde toevoer van zuurstof, ATP wordt geproduceerd via glycolyse, een aëroob proces dat zuurstof nodig heeft om een ​​cascade van chemische reacties op gang te brengen waarbij verschillende moleculaire soorten betrokken zijn, allemaal eindigend in de gezonde productie van ATP. Om nuttige energie vrij te maken, de cel gebruikt een enzym om een ​​fosfaatmolecuul af te breken van de drie-fosfaat-ATP-structuur, ADP (adenosinedifosfaat) verlaten en het enkele fosfaat gebruiken om verschillende cellulaire activiteiten te voeden.

Terwijl de zuurstoftoevoer daalt tot ongeveer 10 procent, deze zuurstofafhankelijke reacties produceren steeds minder ATP. Dat is wanneer anaërobe "back-up" -processen online komen. Bijvoorbeeld, de moleculaire soort creatinefosfaat combineert met een enzym om zijn fosfaatgroep te splitsen, koppelen aan ADP om meer ATP te vormen. Wanneer de voorraden creatinefosfaat opraken, het glycogeen van een cel komt binnen om zijn rol te vervullen, ATP-niveaus op peil houden.

"Glycogeen is gewoon een grote haarbal van glucose, en op een gegeven moment met nog meer druk op ATP, de cel kan individuele glucosemoleculen van die haarbal trekken en omzetten in energie, ' zegt McDougal.

Kortom, het team vond dat ook al kan de zuurstof ernstig beperkt zijn, hartcellen lijken diep in hun energiearsenalen te graven om ATP-niveaus op peil te houden en zichzelf in leven te houden.

Echter, eventueel, als zuurstof nul nadert, zelfs back-upreserves stilgelegd, waardoor niveaus van ATP crashen - een punt van geen terugkeer voor een vermoeide cel. interessant, McDougal observeerde een tussenstadium, waarin de ATP-niveaus van een hartcel dalen maar nog niet zijn gecrasht.

"Dit zijn je messcherpe koffers, waar elke kleine verstoring van de cel ervoor kan zorgen dat deze spiraalvormig en afsterft, of kom terug en blijf in leven, ' zegt McDougal.

Het is daarom essentieel om precies de juiste hoeveelheid zuurstof te kennen om te introduceren in ischemische delen van het hart die zich in zulke precaire toestanden bevinden. Bijvoorbeeld, in sommige gevallen, in plaats van een stroom zuurstof rechtstreeks naar een uitgeput gebied te brengen, Dewey zegt dat wetenschappers zouden kunnen overwegen om kleine hoeveelheden zuurstof in het pas geopende vat te brengen, zodat het langzaam in de gewonde gebieden kan diffunderen. zonder schokken of schade. "Sommige dierproeven suggereren dat dit gunstig kan zijn, "zegt Dewey. "We hebben nu een model waarmee we veel nieuwe behandelmethoden kunnen gaan evalueren, op zoek naar degenen die een uitzonderlijke belofte hebben."

"Hopelijk met de tijd, we een betere kaart kunnen maken van hoeveel zuurstof we precies moeten geven, op welk tijdstip, ' voegt McDougal toe.

Dit verhaal is opnieuw gepubliceerd met dank aan MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), een populaire site met nieuws over MIT-onderzoek, innovatie en onderwijs.