Een Koreaans onderzoeksteam van KAIST heeft een computationeel raamwerk ontwikkeld dat de reconstructie van een uitgebreid computermodel van het menselijk metabolisme mogelijk maakt, die een nauwkeurige voorspelling van persoonlijke metabolische kenmerken (of fenotypes) mogelijk maakt.

Door persoonlijke metabole fenotypes te begrijpen, kunnen we effectieve therapeutische strategieën ontwerpen voor verschillende chronische en infectieziekten. Een menselijk computermodel genaamd het genoomschaal metabolisch model (GEM) bevat informatie over duizenden metabole genen en hun overeenkomstige reacties en metabolieten, en heeft een belangrijke rol gespeeld bij het voorspellen van metabole fenotypes. Hoewel er verschillende versies van menselijke GEM's zijn uitgebracht, ze hadden ruimte voor verdere ontwikkeling, vooral wat betreft het opnemen van biologische informatie afkomstig van een menselijk genetisch mechanisme dat 'alternatieve splicing' wordt genoemd. Alternatieve splicing is een genetisch mechanisme waardoor een gen meerdere reacties kan veroorzaken, en wordt sterk geassocieerd met pathologie.

Om dit probleem aan te pakken, Jae Yong Ryu (een doctoraatsstudent), Dr. Hyun Uk Kim (onderzoeker), en Distinguished Professor Sang Yup Lee, allemaal van de afdeling Chemische en Biomoleculaire Engineering van KAIST, een computationeel raamwerk ontwikkeld dat systematisch metabolische reacties genereert, en voegt ze toe aan de menselijke GEM. De resulterende menselijke GEM bleek nauwkeurig metabole fenotypes te voorspellen onder verschillende omgevingsomstandigheden. De onderzoeksresultaten zijn online gepubliceerd in Proceedings van de National Academy of Sciences ( PNAS ) op 24 oktober, 2017, onder de titel "Framework and resource for more than 11, 000 gen-transcript-eiwit-reactie-associaties in het metabolisme van de mens."

Het onderzoeksteam heeft eerst de biologische inhoud van een eerdere versie van de menselijke GEM bijgewerkt. De bijgewerkte biologische inhoud omvat metabole genen en hun overeenkomstige metabolieten en reacties. Vooral, metabolische reacties gekatalyseerd door reeds bekende eiwit-isovormen werden bovendien opgenomen in de menselijke GEM; eiwit-isovormen zijn meerdere varianten van eiwitten die zijn gegenereerd uit individuele genen via het alternatieve splitsingsproces. Elke eiwit-isovorm is vaak verantwoordelijk voor de werking van een metabolische reactie. Hoewel meerdere eiwit-isovormen die zijn gegenereerd uit één gen verschillende functies kunnen spelen door verschillende sets eiwitdomeinen en/of subcellulaire lokalisaties te hebben, dergelijke informatie werd niet goed overwogen in eerdere versies van menselijke GEM's.

Bij de eerste update van de menselijke GEM, genaamd Recon 2M.1, het onderzoeksteam implementeerde vervolgens een computationeel raamwerk dat systematisch informatie genereert over Gene-Transcript-Protein-Reaction Associations (GeTPRA) om eiwit-isovormen te identificeren die voorheen niet werden geïdentificeerd. Dit raamwerk is in dit onderzoek ontwikkeld. Als gevolg van de implementatie van het raamwerk voor GeTPRA, meer dan 11, 000 GeTPRA werden automatisch voorspeld, en grondig gevalideerd. Aanvullende metabolische reacties werden vervolgens toegevoegd aan Recon 2M.1 op basis van de voorspelde GeTPRA voor de eerder niet-gekarakteriseerde eiwit-isovormen; Recon 2M.1 werd omgedoopt tot Recon 2M.2 van deze upgrade. Eindelijk, Recon 2M.2 werd geïntegreerd met 446 sets persoonlijke biologische gegevens (RNA-Seq-gegevens) om patiëntspecifieke kankermodellen te bouwen. Deze patiëntspecifieke kankermodellen werden gebruikt om de activiteiten van het kankermetabolisme en antikankerdoelen te voorspellen.

De ontwikkeling van een nieuwe versie van menselijke GEM's, samen met het computationele raamwerk voor GeTPRA, zal naar verwachting studies in fundamentele menselijke genetica en geneeskunde stimuleren. Modelbestanden van de menselijke GEM's Recon 2M.1 en 2M.2, een volledige lijst van de GeTPRA en de broncode voor het rekenraamwerk om de GeTPRA te voorspellen, zijn allemaal beschikbaar als onderdeel van de publicatie van deze studie.

Distinguished Professor Lee zei:"De voorspelde GeTPRA uit het computationele raamwerk zal naar verwachting dienen als richtlijn voor toekomstige experimenten met menselijke genetica en biochemie, terwijl de resulterende Recon 2M.2 kan worden gebruikt om medicijndoelen voor verschillende menselijke ziekten te voorspellen."