Wetenschap
Een veelbelovend doelwit voor nieuwe RNA-therapieën die nu toegankelijk zijn
Pas onlangs begon een nieuw tijdperk in de geneeskunde met de eerste RNA-vaccins. Deze actieve stoffen zijn gemodificeerde RNA's die immuunreacties van het menselijke immuunsysteem veroorzaken. Een andere benadering in de RNA-geneeskunde richt zich op het lichaamseigen RNA en zijn eiwitmodulatoren met specifiek op maat gemaakte actieve stoffen.
Wetenschappers rond Peng Wu, onderzoeksgroepleider bij het Chemical Genomics Center van het Max Planck Instituut voor Moleculaire Fysiologie in Dortmund, hebben nu de eerste kleinmoleculaire remmers ontwikkeld tegen het RNA-modificerende enzym METTL16. De methyltransferase is verantwoordelijk voor de regulatie van verschillende RNA's en is een veelbelovend doelwit tegen kanker.
De nieuwe bevindingen leggen de basis voor een uitgebreid onderzoek naar de rol van METTL16 in gezondheid en ziekte en zijn een stap dichter bij de ontwikkeling van therapeutische middelen die zich richten op dergelijke RNA-modificatoren. Het onderzoek is gepubliceerd in het tijdschrift JACS Au .
RNA werd lange tijd alleen beschouwd als een passieve boodschapper in de cel, geproduceerd door DNA-transcriptie om genetische informatie over te dragen aan de eiwitfabrieken, de ribosomen. Het is echter gebleken dat RNA veel meer doet dan dat. Naast het zojuist beschreven coderende DNA bestaat er ook niet-coderend DNA dat veel cellulaire processen controleert door de activiteit van genen op veel niveaus te reguleren. Er zijn niet minder dan een dozijn RNA-klassen geïdentificeerd. RNAi wordt bijvoorbeeld door de cel gebruikt om bepaalde RNA-doelen af te breken om genen tot zwijgen te brengen, als het gaat om het bestrijden van vreemd viraal DNA.
Lezers, schrijvers en gummen
RNA interageert met een overvloed aan biomoleculen, niet alleen met andere RNA's of DNA, maar ook met eiwitten en metabolieten. De resulterende regulerende complexen controleren diverse vitale cellulaire processen en fouten kunnen ziekten veroorzaken. Het lot van RNA wordt bepaald door chemische modificaties die de stabiliteit, structuur en interacties ervan beïnvloeden, en daarmee ook het lot ervan.
Tot nu toe zijn er meer dan 170 verschillende RNA-modificaties beschreven. De meest voorkomende is de methylering op de N6-positie van het RNA-nucleotide adenosine (m6A). Het zorgt ervoor dat de cel snel kan reageren op veranderingen in de omgeving door passende cellulaire reacties te initiëren, zoals deling, differentiatie of migratie.
Dit is de reden waarom RNA-methylering streng gecontroleerd moet worden, verzorgd door een reeks eiwitten:"schrijvers" deponeren, "lezers" herkennen en "gommen" verwijderen de methylgroep.
Nieuwe substantie verhindert schrijven naar RNA
Afwijkende RNA-methylering is in verband gebracht met kanker en andere ziekten bij de mens, waardoor 'schrijvers' een aantrekkelijk therapeutisch doelwit zijn. Tot nu toe zijn slechts een handvol RNA-m6A-schrijvers geïdentificeerd. En slechts voor één ervan, METTL3, zijn krachtige remmers gerapporteerd. Deze moleculen voorkomen dat de schrijver de inkt, het biomolecuul S-adenosylmethionine (SAM), absorbeert.
De groep van Peng Wu heeft nu de eerste remmer van de schrijver METTL16 geïdentificeerd. In tegenstelling tot de eerder genoemde remmers vertoonde het echter een ander werkingsmechanisme:het voorkomt de interactie van METTL16 met RNA. De wetenschappers konden dit nieuwe type remmer identificeren door een test te ontwikkelen die de verstoring tussen METTL16 en een met fluorofoor gelabeld mRNA-substraat evalueerde.
“Bepaalde kankercellen hebben verhoogde schrijverniveaus en zijn ook kwetsbaarder voor reductie van SAM-niveaus, waardoor ze veelbelovende doelen tegen kanker zijn. De exacte biologische gevolgen van de binding van METTL16 aan RNA-substraten zijn echter nog niet duidelijk vastgesteld. Met ons werk leggen we de basis voor een beter onderzoek naar de rol van METTL16 bij ziekte en gezondheid, maar ook voor de ontwikkeling van nieuwe RNA-gerichte therapieën", zegt Peng Wu.