Kanker is tegelijkertijd een van de meest voorkomende en verwoestende ziekten in onze samenleving. Het is dus een blijvende wetenschappelijke uitdaging om nieuwe manieren te bedenken om het te behandelen.

Een eiwit genaamd p53 speelt een sleutelrol in de immuunrespons van het lichaam op kanker en vormt daarom een ​​interessant doelwit voor de behandeling van kanker. Ons lichaam vertrouwt met name op p53 om te voorkomen dat kankercellen ongecontroleerd groeien en delen.

P53 wordt de "bewaker van het genoom" genoemd omdat het kan voorkomen dat cellen met DNA-schade in kankercellen veranderen. In wezen sluit het de cel af als het enige schade detecteert waardoor cellen kunnen uitgroeien tot tumoren.

Bij tot 60% van alle vormen van kanker ontbreekt of is p53 beschadigd, waardoor dit het meest voorkomende kenmerk is dat wordt gedeeld door menselijke kankers. Dus het introduceren van intact p53-eiwit in kankercellen zou een elegante manier zijn om de ziekte te behandelen.

Dit is echter moeilijker dan het klinkt. P53 is een relatief groot en slap eiwit, wat betekent dat onze cellen er geen grote hoeveelheden van produceren, het kan gemakkelijk samenklonteren en stoppen met werken, en het wordt snel afgebroken zodra het is gemaakt.

Om een ​​mogelijke oplossing voor dit probleem te vinden, hebben we gekeken hoe de natuur omgaat met soortgelijke eiwitten. Enigszins onverwacht lijken spidroins, de eiwitten die spinnen tot zijde spinnen, een beetje op p53. Ook zij zijn groot, slap en klonteren gemakkelijk samen. Maar in tegenstelling tot p53 worden ze afgedekt door een klein, compact deel (een domein genaamd) dat zeer stabiel is en gemakkelijk kan worden gemaakt door de cellulaire eiwitproductiemachinerie.

In onze studie, die onlangs is gepubliceerd in het tijdschrift Structure , hebben we een klein deel van een spinnenzijde-eiwit - een domein - aan het menselijke p53-eiwit bevestigd. Toen we dit "fusie-eiwit" in cellen in het laboratorium introduceerden, ontdekten we dat de cellen het in zeer grote hoeveelheden produceerden.

Om te begrijpen waarom, hebben we het eiwit geanalyseerd met elektronenmicroscopie, computersimulaties, nucleaire magnetische resonantie en massaspectrometrie. Deze experimenten vertellen ons waar de verschillende delen van het eiwit zich bevinden en hoe ze samenwerken, zoals delen van een robot.

Het bleek dat het meest slappe deel van het p53-eiwit als een draad om een ​​spindel om het spinnenzijde-domein was gewikkeld. Door het eiwit op die manier "op te winden", trok het spinnenzijde-domein het uit de cellulaire productiemachinerie, en als resultaat werd er meer eiwit geproduceerd.

Om te testen of het spinzijde-p53-eiwit actief is, stoppen we het in kankercellen die zogenaamde 'reportergenen' bevatten, die ervoor zorgen dat de cel oplicht als p53 genen aanzet die ervoor zorgen dat de cel stopt met groeien. Tot onze verbazing gaf het fusie-eiwit een sterkere respons dan normaal p53, wat betekent dat we in principe het spinnenzijde-domein konden gebruiken om het vermogen van p53 om kankercellen af ​​te sluiten te vergroten.

Wat nu?

Geen van onze bevindingen tot dusver komt neer op een nieuwe kankertherapie. Maar ze openen wel nieuwe mogelijkheden:we zouden deze kennis kunnen gebruiken om nieuwe eiwitdomeinen te ontwerpen die p53 minder floppy en gemakkelijker te produceren maken.

Als we het RNA, de genetische "blauwdruk" voor het maken van p53, in cellen afleveren, kunnen we gemodificeerde spinzijde-domeinen opnemen om het vermogen van de cellen om het eiwit te maken te vergroten.

Als volgende stappen zullen we testen hoe goed gezonde menselijke cellen de spinzijde-eiwitten verdragen en of deze toevoeging de levensduur van het p53-eiwit in de cellen verlengt.