Een nieuwe chemische methode van wetenschappers van Scripps Research in La Jolla, Californië, vereenvoudigt de creatie van een belangrijke klasse van verbindingen die gehinderde ethers worden genoemd aanzienlijk, die een integraal onderdeel zijn van veel medicijnen en commerciële producten. Gehinderde ethers zijn vaak begeerd vanwege hun bijzondere eigenschappen, maar tot nu toe waren moeizame methoden nodig om te synthetiseren.

De nieuwe methode, gerapporteerd in Natuur , kan ook helpen om "elektrochemie" in de hoofdstroom van de moderne medicinale chemie te brengen.

Elektrochemie houdt in dat een stroom door een verbinding in een vloeibare oplossing wordt geleid om een ​​belangrijke reactieve component te genereren. Traditionele elektrochemische technieken zijn vaak zeer beperkt in hun reikwijdte, maar de wetenschappers van Scripps Research demonstreerden de brede veelzijdigheid van hun techniek door aan te tonen dat deze sneller kan presteren, syntheses met een hoger rendement van tientallen gehinderde ethers die tegenwoordig in producten worden gebruikt.

"Dit zijn verbindingen die historisch gezien meer dan een dozijn stappen en meer dan een week werk nodig hadden om te synthetiseren met behulp van standaardmethoden, " zegt Phil Baran, doctoraat, de Darlene Shiley Chair in Chemistry bij Scripps Research en senior auteur van de studie. “Met onze methode de verbindingen kunnen in slechts een paar stappen worden gemaakt - vaak in minder dan een dag - en om die reden, farmaceutische bedrijven die deze nieuwe methode kennen, zijn er al mee begonnen."

Gehinderde ethers worden bijzonder gewaardeerd als structuren in medicijnen omdat ze kunnen worden gemaakt om krachtig weerstand te bieden aan enzymen in het menselijk lichaam die anders de medicijnmoleculen snel zouden afbreken. Maar de standaardbenadering voor het maken van ethers, een 168 jaar oud proces dat bekend staat als de "Williamson-ethersynthese, "wordt onpraktisch wanneer de gewenste ether omvangrijke zijgroepen van atomen bevat. Deze atomen kunnen de reactiviteit van de ether belemmeren (dus, de term "gehinderd").

Baran en zijn team zijn de afgelopen jaren begonnen met het verkennen van nieuwe elektrochemische methoden in de hoop deze oude, toch enigszins verwaarloosd, domein van de chemie om waardevolle moleculen te creëren die anders moeilijk of onmogelijk te maken waren. Om het probleem van het synthetiseren van gehinderde ethers aan te pakken, ze onderzochten een weinig gebruikte elektrochemische methode genaamd de Hofer-Moest-reactie, voor het eerst gepubliceerd in 1902.

Deze methode kan een belangrijk reactief intermediair molecuul genereren dat bekend staat als een carbokation ("carbo-kation") dat nodig is voor ethersynthese uit een goedkoop carbonzuur. Echter, deze methode vereist een hoge elektrische stroom en een dure installatie, inclusief platina-elektroden. Deze en andere factoren hebben het nut van deze reactie ernstig beperkt. In de loop van honderden experimenten, Baran en zijn team ontwikkelden hun eigen eenvoudigere en veelzijdigere techniek, die een lage elektrische stroom gebruikt die compatibel is met de eenvoudigste elektrochemische apparatuur, een goedkope koolstofelektrode, en verbeterde oplosmiddelen en elektrolyten.

In hun krant Baran en zijn collega's beschrijven meer dan 80 voorbeelden van gehinderde ethers die ze met de nieuwe methode konden maken. Waaronder:

• Een belangrijke bouwsteen van een potentieel kankermedicijn, die het team in slechts 15 uur synthetiseerde met een opbrengst van 51 procent, vergeleken met zes dagen en 3,4 procent opbrengst voor de standaardmethode;
• Een belangrijke bouwsteen van een potentieel diabetesmedicijn, die het team in drie uur in één stap synthetiseerde, vergeleken met 2,5 dagen en vijf stappen voor de vorige methode;
• Een belangrijke bouwsteen van een potentieel hiv-medicijn, die het team goedkoop synthetiseerde met één stap in drie uur, vergeleken met zes stappen en twee dagen, met een behoefte aan dure reactiematerialen, voor de vorige methode;
• Een belangrijke bouwsteen van vloeibare kristallen die worden gebruikt in LCD-monitoren, die het team in drie uur in één stap maakte, vergeleken met vier stappen in twee dagen voor de vorige methode. LCD-technologie wordt veel gebruikt in producten zoals laptops, flatscreen-tv's, digitale camera's en horloges.

In een selectie van deze en acht andere praktijkvoorbeelden, het team ontdekte dat de nieuwe methode een gemiddelde opbrengst van 43 procent mogelijk maakte, gemiddeld aantal stappen van 1,5 en gemiddelde tijd van 9,8 uur, vergeleken met gemiddelden van 19 procent, 6.3 stappen en ongeveer 100 uur met behulp van eerdere methoden.

"Dit zijn verbindingen waarvan we weten dat mensen erom geven en die ze maken, dus we verwachten dat deze methode een echte impact zal hebben, ' zegt Baran.

Hij merkt op dat de nieuwe methode op kleine of bescheiden schaal kan worden gebruikt, bijvoorbeeld voor de verkennende chemie van het ontdekken van geneesmiddelen, maar ook voor grootschalige chemische productie. Aanvullend, de methode maakt het voor geneeskundig chemici gemakkelijk om sets of "bibliotheken" van nauw verwante verbindingen te genereren; ze kunnen dezelfde basisopstelling en startcompound gebruiken, en eenvoudig enkele van de reactie-ingrediënten variëren. De studie was een samenwerking met het laboratorium van Donna Blackmond, doctoraat, professor en co-voorzitter van de chemie bij Scripps Research.

"De bijdragen van Donna en haar studenten waren van cruciaal belang om ons te helpen deze chemie te ontwikkelen, " zegt Baran. "Ze verhelderden een moleculair begrip van elk van de processen die plaatsvinden in de reactiekolf, zodat we de nieuwe methode rationeel konden optimaliseren."

Baran en zijn team onderzoeken nu andere mogelijke toepassingen van hun methode.

"Het vermogen om zeer reactieve carbokationen te genereren onder milde omstandigheden suggereert dat we het misschien kunnen gebruiken om andere klassen moleculen te maken die voorheen ontoegankelijk waren, ' zegt Baran.

De auteurs van de studie, "Belemmerde dialkylethersynthese met elektrogegenereerde carbokationen, " omvatten Jinbao Xiang, Ming Shang, Yu Kawamata, Helena Lundberg, Salomo Reisberg, Miao Chen, Pavel Mykhailiuk, Donna Blackmond, en Phil Baran, heel Scripps Research; Gregory Beutner van Bristol-Myers Squibb; en Michael Collins, Alyn Davies, Mattheus Del Bel, Gary Gallego, Jillian Spangler, Jeremy Starr, en Shouliang Yang van Pfizer.