NUS-chemici hebben een nieuwe strategie bedacht om medicinaal belangrijke C-alkyl- en C-alkenylglycosiden te synthetiseren via een door titanium gekatalyseerd reductief transformatieproces dat gemakkelijk reageert met glycosylchloriden en verschillende geactiveerde alkenen of alkynen.

C-Alkylglycosiden komen veel voor in de natuur en vertonen een groot aantal gewenste biologische activiteiten. Verder, de robuustheid van C-glycosidebindingen ten opzichte van hydrolytische enzymen in vivo stelt C-alkylglycosiden in staat een cruciale rol te spelen in het ontwerp van op suiker gebaseerde farmaceutische kandidaten. Vooral, de synthese van C-alkylglycosiden die zijn geconjugeerd aan aminozuren of peptidederivaten biedt een krachtig platform voor de ontwikkeling van op suiker gebaseerde peptidomimetica. Dergelijke C-geglycosyleerde peptide-analogen zijn bruikbaar bij de ontwikkeling van geneesmiddelen en biologische studies om het mechanisme van bloed-hersentransport waarbij bioactieve peptiden betrokken zijn te onderzoeken, evenals de rol van glycosylering bij peptidestabilisatie. Helaas, bestaande niet-katalytische protocollen zijn vaak afhankelijk van superstoichiometrische hoeveelheden reagentia die de bruikbaarheid beperken, terwijl de huidige katalytische protocollen een beperkte reikwijdte hebben die de toepasbaarheid op de bereiding van geneesmiddelen en glycopeptiden belemmeren.

Een onderzoeksteam onder leiding van Prof Koh Ming Joo, van het departement scheikunde, National University of Singapore heeft een reactie ontwikkeld die de vorming van koolstof-koolstofbindingen tussen glycosylchloridedonoren en elektronenzuigende alkenen/alkynen bevordert onder milde reductieve omstandigheden om stereogedefinieerde C-glycosiden te geven (zie figuur 1). Mechanistische studies hebben aangetoond dat de titanium katalytische soorten de vorming van glycosylradicaaltussenproducten en hun toevoeging over de p-binding versnellen. Even cruciaal is het gebruik van de triethylaminehydrochloride-protonbron, wat zorgt voor efficiënte protonolyse (splitsing van een chemische binding door zuren) om de katalytische cyclus om te keren. Verdere inzichten werden verkregen uit Density Functional Theory (DFT)-berekeningen uitgevoerd door Dr. Zhang Xinglong, een medewerker van het Institute of High Performance Computing bij het Agency for Science, Technologie en Onderzoek (A*STAR).

Prof Koh zei, "Ons nieuwe titanium-gekatalyseerde spruitstuk is niet alleen een vooruitgang op het gebied van katalytische glycosylradicaal-functionalisatie, maar draagt ​​ook aanzienlijk bij aan koolhydraatonderzoek door een mogelijkheid te bieden om toegang te krijgen tot hoogwaardige C-glycoside-bouwstenen."

"We verwachten dat ons ontwikkelde protocol biologische studies zal vergemakkelijken en nieuwe medicinale chemie-initiatieven zal voeden voor de ontwikkeling van op glyco-gebaseerde therapeutische kandidaten. Bovendien, de mechanistische inzichten die uit ons werk zijn afgeleid, zullen waarschijnlijk toekomstige inspanningen inspireren bij het ontwerpen van nieuwe stereoselectieve transformaties om toegang te krijgen tot andere belangrijke klassen van koolhydraatverbindingen, " voegde prof Koh toe.

Het onderzoeksteam is van plan dit werk te gebruiken voor de synthese van een bibliotheek van C-glycosiden voor mogelijke biologische tests.