In een onderzoek met implicaties voor de toekomst van medicijnontdekking, Scripps Research-wetenschappers toonden aan dat ze in staat waren eenvoudige chemicaliën om te zetten in unieke 3D-structuren die lijken op die in de natuur - structuren met gewenste eigenschappen voor medicijnen.

In het proces, ze vonden een potentiële drug lead voor ontstekingsziekte, die nu verder wordt onderzocht. Het onderzoek verschijnt in Natuurchemie .

"We konden beginnen met platte moleculen en een enkele chemische bewerking gebruiken om veel complexere vormen te creëren, zoals die je zou verwachten van metabolieten van geneeskrachtige planten of mariene organismen, " zegt Ryan Shenvi, doctoraat, Scripps Research hoogleraar scheikunde en senior auteur van de studie. "In essentie, we hebben een manier gevonden om de kloof tussen de synthetische ruimte en natuurlijke producten te overbruggen, het openen van een heel nieuw rijk om te verkennen voor potentiële drugs."

Het voordeel van de natuur

Op het gebied van het ontdekken van medicijnen, verbindingen die door de natuur zijn gemaakt, worden verondersteld enkele voordelen te hebben ten opzichte van synthetische moleculen, die zijn gemaakt van eenvoudige chemische grondstoffen. Veel ervan heeft te maken met hun vorm:zogenaamde "natuurlijke producten" hebben vaak complexe, sferische 3D-structuren die nauwkeuriger binden met moleculen in het lichaam, het verstrekken van gunstige eigenschappen van het geneesmiddel, zoals minder bijwerkingen.

Synthetische moleculen die worden gebruikt in de vroege stadia van de ontdekking van geneesmiddelen, anderzijds, zijn meestal vlak, eenvoudige structuren die meer kans hebben op een brede interactie met andere moleculen in het lichaam. Echter, omdat ze zo gemakkelijk te maken zijn, ze zijn op grotere schaal beschikbaar voor experimenten. Wanneer wetenschappers op zoek zijn naar een nieuw medicijn om een ​​bepaalde ziekte te behandelen, ze zullen zich vaak wenden tot bibliotheken van miljoenen synthetische moleculen in de hoop een speld in de hooiberg te vinden.

"Maar een grotere hooiberg betekent niet noodzakelijkerwijs dat je meer naalden zult vinden, "zegt Shenvi. "Het betekent meestal gewoon meer hooi."

Ontsnappen aan het platte land

Om deze reden, Shenvi en zijn Scripps Research-lab werken al enkele jaren aan het creëren van nieuwe hulpmiddelen om "flatland te ontvluchten" - of betere kandidaat-geneesmiddelen te bouwen dan de platte moleculen die de traditionele bibliotheken voor het screenen van geneesmiddelen domineren. De aanpak beschreven in Natuurchemie vertrouwt op een verrassende chemische reactie die de Shenvi-groep in 2015 tegenkwam.

"Niemand had kunnen voorspellen dat deze reactie zou werken, " zegt eerste auteur Benjamin Huffman, een predoctoraal fellow in Shenvi's lab. "We hebben zelfs op kunstmatige intelligentie gebaseerde voorspellingstechnologie geprobeerd die momenteel wordt uitgerold."

Maar omdat het experiment relatief snel zou zijn, Huffman en Shenvi besloten het toch te proberen, testen op eenvoudige chemische verbindingen die bekend staan ​​als butenoliden, die bijproducten zijn van de raffinage-industrie van maïsolie. Tot hun verbazing, de verbindingen bonden bijna onmiddellijk aan - hun elektronenwolken voegden zich samen om een ​​nieuw molecuul te vormen met onverwachte complexiteit. De opmerkelijke snelheid van de reactie wekte hun interesse en suggereerde een ongewone drijvende kracht die wel eens algemeen zou kunnen blijken te zijn.

"Onze volgende stap was om uit te zoeken of deze reactie zou werken met andere moleculen met andere eigenschappen, "zegt Shenvi. "Dus, we hebben een kleine verzameling van deze ongewone constructies gebouwd."

Warp snelheid transformaties

Eerste experimenten toonden aan dat de reactie hetzelfde effect heeft op veel verschillende soorten platte synthetische moleculen, ze transformeren in gewenste 3D-vormen die eruitzien alsof ze door een levende cel kunnen zijn geproduceerd.

Een groot deel van de studie probeerde vervolgens te begrijpen, achteraf, hoe de reactie in de eerste plaats plaatsvond, waarvoor samenwerking met Kendall Houk nodig was, doctoraat, aan de Universiteit van Californië, Los Angeles, en postdoctoraal fellow Shuming Chen, doctoraat, in het laboratorium van Houk. Een uitdaging was de snelheid van de reactie; het gebeurde onverklaarbaar snel, waardoor de veelgebruikte meetinstrumenten onbruikbaar worden.

Shenvi vergelijkt de reactie met "warp drive" in de tv-serie Star Trek, waardoor interstellaire reizigers sneller dan ooit tevoren nieuwe grenzen van de ruimte konden bereiken. Echter, deze chemische warpaandrijving stelt de onderzoekers in staat om de chemische ruimte in verre regio's te verkennen.

Nu al, de aanpak heeft een potentieel nieuw medicijn opgeleverd:een verbinding die de expressie remt van een eiwit waarvan bekend is dat het een rol speelt bij auto-immuunziekten.

Na het overhandigen van de samengestelde collectie aan Calibr's high-throughput screening faciliteit, een van de moleculen werd onmiddellijk geïdentificeerd door Scripps Research-stafwetenschapper Emily Chin, doctoraat, en professor Luke Lairson, doctoraat, van de afdeling Chemie, vanwege zijn vermogen in te werken op een celsignaleringsroute die bekend staat als cGAS/STING. Deze route speelt een sleutelrol bij ontstekingen en is betrokken bij auto-immuunziekten. De laboratoria van Lairson en Shenvi blijven de mogelijke aanwijzing onderzoeken.

"We doen nu een stap terug om de chemie zorgvuldig te analyseren en te kijken of we dit soort resultaten kunnen uitbreiden naar andere gebieden. " zegt Shenvi. "Ons doel is om de grens tussen synthetische en natuurlijke productruimte te vervagen en de ontdekking van nieuwe ziekterelevante mechanismen mogelijk te maken."

Auteurs van de studie, "Elektronische complementariteit maakt gehinderde heterodimerisatie van butenolide en ontdekking van nieuwe cGAS / STING-pathway-antagonisten mogelijk, " zijn Benjamin J. Huffman, Shuming Chen, J. Luca Schwarz, R. Erik Plata, Emily N. Chin, Luke L. Lairson, K.N. Houk en Ryan A. Shenvi.