Voor de eerste keer, er is een synthetische verbinding gemaakt die zich kan binden aan DNA in de energiecentrales van de cellen, onderdrukking van een gen geassocieerd met zenuw- en spierziekte.

Pyrrool-imidazol-polyamiden (PIP's) zijn verbindingen die specifieke DNA-sequenties in levende cellen kunnen lezen en ziekteverwekkende genen tot zwijgen kunnen brengen. Ze voorkomen eiwitten, transcriptiefactoren genoemd, van binding aan specifieke delen van de DNA-streng, waardoor de transcriptie van DNA in RNA wordt onderdrukt.

Het meeste DNA bevindt zich in de kern. Maar mitochondriën, de krachtpatsers van de cel, ook een kleine hoeveelheid DNA bevatten. PIP's kunnen het kernmembraan passeren om te binden aan nucleair DNA, maar zijn niet in staat het mitochondriale membraan te passeren.

Een team, geleid door Ganesh Pandian Namasivayam, van het Institute for Integrated Cell-Material Science (iCeMS) van de Universiteit van Kyoto slaagde erin PIP om te leiden om het mitochondriale membraan te passeren, zodat het toegang heeft tot zijn DNA en gentranscriptie kan veranderen.

Ze bereikten deze complexe prestatie door PIP aan te vullen met een 'mitochondria-penetrating peptide' (MPP), die in staat is om de energiebarrière van de mitochondriën te overwinnen. De MPP-geconjugeerde PIP genaamd MITO-PIP is ontworpen om een ​​specifieke bindingsplaats voor mitochondriale transcriptiefactor A (TFAM) te blokkeren. TFAM is essentieel bij het beheersen van mitochondriaal metabolisme en energiesynthese, een rol spelen bij de transcriptie van een gen genaamd ND6, zegt Takuya Hidaka, de eerste auteur van de studie.

Het team ontdekte dat een TFAM-remmende MITO-PIP selectief een mitochondriale DNA-sequentie leest en een vermindering van 60% tot 90% veroorzaakte in de expressie van ND6, afhankelijk van de gebruikte concentratie. Het team labelde de MITO-PIP's vervolgens met een molecuul dat fluoresceert bij blootstelling aan licht en, met behulp van speciale microscopen, bevestigden dat ze zich in de mitochondriën lokaliseerden zonder aanwezig te zijn in de kernen van behandelde cellen.

ND6 is geassocieerd met verschillende mitochondriale aandoeningen, waaronder de erfelijke optische neuropathie van Leber, waardoor het centrale zicht verloren gaat, mitochondriale myopathie, spier zwakte, epileptische aanvallen en leerproblemen. Vandaar, chemische controle over dergelijke ziekte-geassocieerde genen heeft klinisch potentieel in mitochondriale gentherapie. "We zijn van plan een geavanceerde versie van MITO-PIP's te ontwikkelen die alleen in zieke mitochondriën kunnen identificeren en lokaliseren, ' zegt Ganesha.

"Onze proof-of-concept-studie biedt een nieuw platform dat nieuwe wegen opent voor op DNA gebaseerde functionele liganden die in staat zijn om het mitochondriale genoom op een sequentiespecifieke manier te veranderen, " concludeert hoofdonderzoeker Hiroshi Sugiyama. De studie werd gepubliceerd in de Tijdschrift van de American Chemical Society .