Onderzoekers hebben "antilichaamachtige" T-celreceptoren ontwikkeld die specifiek kunnen hechten aan cellen die zijn geïnfecteerd met cytomegalovirus, of CMV, een virus dat bij meer dan de helft van alle volwassenen op de leeftijd van 40 een levenslange infectie veroorzaakt. Deze receptoren vormen een nieuwe mogelijke behandelingsoptie, zou de ontwikkeling van CMV-vaccins kunnen helpen en zou ook kunnen worden gebruikt om hersentumoren aan te pakken.

In het gezonde immuunsysteem CMV sluimert terwijl T-cellen door het lichaam circuleren en geïnfecteerde cellen detecteren. Terwijl antilichamen alleen eiwitten op het oppervlak van cellen herkennen, T-cellen gebruiken hun membraangebonden T-celreceptoren, of TCR's, om ziektegerelateerde eiwitten te detecteren die zich in het celmembraan verbergen. TCR's kunnen dan T-cellen vertellen om de geïnfecteerde cel te vernietigen, wat normaal gesproken het geval is bij CMV. Echter, voor immuungecompromitteerde patiënten, dit verdedigingsmechanisme is sterk verminderd en het virus kan levensbedreigend worden.

Onderzoekers hebben eerder T-cellen gebruikt om ziekten te behandelen, maar het engineeren en transplanteren van hele T-cellen is zowel duur als invasief. In een nieuwe studie gepubliceerd in de Tijdschrift voor biologische chemie , een team van ingenieurs koos voor een alternatieve aanpak, het produceren van CMV-detecterende TCR's die, zoals antilichamen, zweven vrij door het lichaam en binden stevig aan hun zieke doelen.

"Op dit moment hebben we een molecuul dat eruitziet als een antilichaam, maar het bindt aan een (CMV-geassocieerd) peptide dat normaal gesproken zou worden herkend door een TCR, " zei Jennifer Maynard, een professor in chemische technologie aan de Universiteit van Texas in Austin en senior auteur van de studie. "Antilichamen hebben normaal geen toegang tot deze moleculen, dus dat is een groot probleem."

Om therapeutische biomoleculen te produceren, onderzoekers gebruiken vaak bacterie- of gistcellen als miniatuurfabriekjes. Echter, die celtypen hebben minimaal succes gehad bij het genereren van stabiele menselijke TCR's. Omdat de receptoren in zoogdiercellen zijn geëvolueerd, de moleculaire machinerie van vreemde celtypes introduceert vaak defecten, zei Maynard. Om de TCR's een meer geschikte omgeving te bieden, de auteurs gebruikten eierstokcellen van Chinese hamsters.

"Deze eiwitten zijn echt moeilijk om mee te werken, dus we dachten dat we ze gewoon in de omgeving zouden houden waar ze gelukkig zijn, en ze zijn gelukkig op het oppervlak van een zoogdiercel, ' zei Maynard.

TCR's creëren van nature losse banden met hun doelen, maar de auteurs wilden dat die van hen zich zouden binden en niet loslaten. Om deze verbindingen te versterken, de auteurs muteerden willekeurig het DNA van de TCR-component die het CMV-peptide detecteert. Vervolgens plaatsten ze vele versies van het gemuteerde DNA in hamstercellen, die toen ongeveer een miljoen verschillende soorten TCR produceerde, zei Maynard.

De onderzoekers bepaalden vervolgens welke gemuteerde versie de sterkste binding tot stand bracht door de talloze TCR-variaties die op het oppervlak van de hamstercellen tot expressie werden gebracht, bloot te stellen aan het CMV-peptide.

"We hebben er een gevonden die onze favoriet was, " Zei Maynard. "We hebben de bindingsaffiniteit 50-voudig verbeterd."

Vervolgens was de uitdaging om de TCR's van het T-celmembraan te bevrijden. Om dit te behalen, de onderzoekers bewerkten het DNA verder zodat de TCR's zich zouden hechten aan het eiwit dat de stengel van "Y"-vormige antilichamen vormt. En om deze eiwitten te helpen hun vorm te behouden, ze voegden een binding toe in de TCR en verhinderden ook dat suikers zich zouden hechten. Allemaal samen, deze veranderingen leken de slag te slaan, zei Maynard.

Deze "antilichaam-achtige" TCR's kunnen worden gebruikt om ziekteprogressie bij patiënten te volgen of om te evalueren hoe goed zich ontwikkelende vaccins werken. Deze TCR's kunnen ook een deel van de verloren immuunrespons herstellen bij immuungecompromitteerde patiënten door hun cellen te instrueren om CMV-infecties aan te vallen, zei Maynard.

Een andere grote kans voor dit nieuwe molecuul is de behandeling van glioblastoom. Hoewel de hersentumoren niet veel verschillende markers produceren, ze onderdrukken het immuunsysteem, die bij CMV-geïnfecteerde patiënten het virus weer tot leven kunnen brengen in de kankercellen, zei Maynard.

"Ons eiwit kan worden gebruikt om specifiek gericht te zijn op glioblastoomcellen, en het zou een zeer unieke marker opleveren, "Zei Maynard. "We zouden dit gebruiken om sommige van die tumorcellen te controleren of te doden."