In november 2017, een Titan Krios cryo-elektronenmicroscoop (cryo-EM) werd ingehuldigd op de ESRF, de Europese Synchrotron, Frankrijk. Gegevens verzameld over deze cryo-EM-functies in a Natuur publicatie die de activeringscyclus beschrijft van een serotoninereceptor die het doelwit is van medicatie tegen misselijkheid veroorzaakt door chemotherapie en radiotherapie.

Dankzij cryo-EM, onderzoekers kunnen nu biomoleculen in actie bevriezen, waaronder zeer belangrijke membraaneiwitten in verschillende conformaties, en visualiseer elk van deze bij atomaire resolutie. Cryo-EM stelt onderzoekers dus in staat snapshots te maken die de dynamiek van eiwitten onthullen wanneer ze interageren met andere moleculen, informatie die cruciaal is voor zowel een basiskennis van de chemie van het leven als voor de ontwikkeling van geneesmiddelen.

Het onderzoek in Natuur is het resultaat van een internationale samenwerking van wetenschappers van het Instituut voor Structuurbiologie (IBS-mixed research unit CEA-CNRS-University Grenoble Alps), het Pasteurinstituut, de Universiteit van Lotharingen (Frankrijk), de Universiteit van Kopenhagen (Denemarken), de Universiteit van Illinois (VS) en het biotechbedrijf Theranyx. De focus van het papier, met gegevens van de ESRF cryo-EM, is de activeringscyclus van de 5-HT3-receptor, behorend tot de familie van serotoninereceptoren. Deze receptoren staan ​​erom bekend biologische en neurologische processen zoals angst, trek, humeur, misselijkheid, slaap en thermoregulatie, onder andere. In tegenstelling tot de andere serotoninereceptoren, die aan G-eiwit gekoppelde receptoren zijn, 5-HT3 is een neurotransmitter-gated ionkanaal en verandert zijn conformatie tijdens activering. Het is aanwezig in de hersenen, evenals in het enterische zenuwstelsel, het perifere zenuwstelsel dat het spijsverteringskanaal aandrijft.

5-HT3 is een doelwit voor geneesmiddelen en farmaceutische bedrijven hebben het uitgebreid bestudeerd. Wanneer patiënten chemotherapie en/of radiotherapie ondergaan, ze hebben vaak last van misselijkheid en braken als bijwerkingen. In feite, de chemicaliën die worden gebruikt bij de behandeling van kanker veroorzaken een verhoging van de serotoninesignalering, die op zijn beurt 5-HT3 activeert om zijn ionkanaal te openen, wat dan misselijkheid veroorzaakt.

"De receptor is uitgebreid bestudeerd vanwege het belang ervan, maar pas onlangs hebben we er toegang toe gehad op atomaire schaal, dankzij cryo-elektronenmicroscopie, onder andere technieken, " legt Hugues Nury uit, hoofdauteur van het artikel en CNRS-wetenschapper bij de IBS.

De resultaten gepubliceerd in Natuur tonen de receptor 5-HT3 in vier verschillende conformaties. Afbeeldingen van drie hiervan werden verkregen bij het Center for Cellular Imaging and Nano Analytics in Zwitserland, terwijl de vierde, die uiteindelijk een volledig begrip van het activeringsmechanisme van 5-HT3 mogelijk maakte, werd verkregen bij de ESRF. Een van de conformaties wordt geremd dankzij de binding van een middel tegen misselijkheid en braken dat veel wordt gebruikt bij chemotherapie. De beelden die van de receptor zijn verkregen, kunnen daarom leiden tot het ontwerp van efficiëntere geneesmiddelen tegen misselijkheid voor de behandeling van patiënten die therapie voor kanker ondergaan.

"Deze resultaten dragen bij aan onze kennis over hoe 5-HT3-receptoren zich gedragen. Ze bieden een raamwerk voor de talloze mutaties die in de literatuur worden beschreven:we kunnen nu kijken waar ze zich bevinden, wat zijn de bewegingen in deze zones, en soms waarom de mutaties de receptorfunctie veranderden. Nu zien we ook de bindzakjes in ongekende details, die kunnen helpen bij de ontwikkeling van toekomstige medicijnen, ", legt Hugues Nury uit.