Wetenschappers op de Florida-campus van The Scripps Research Institute (TSRI) die eerder de prostaatkankerdodende verbinding LNM E1 hadden ontdekt, hebben de familie van LNM-moleculen nu nog dichter bij klinische tests gebracht door de informatie die is opgeslagen in het genoom van bacteriën te "mijnen". Hun onderzoek suggereert dat deze verborgen genen de blauwdrukken bevatten voor het ontwerpen van nieuwe, nog effectievere kankergerichte verbindingen.

"Dit wijst de weg naar een nieuwe therapeutische kans, ", zegt hoofdonderzoeker Ben Shen, doctoraat, TSRI-hoogleraar en co-voorzitter van de afdeling Chemie.

De bevindingen zijn vandaag gepubliceerd in het tijdschrift Proceedings van de National Academy of Sciences .

Antitumormoleculen ontsluiten in de natuur

De leinamycine (LNM)-familie is een groep verbindingen die natuurlijke producten worden genoemd, geproduceerd door een bacterie die in de bodem leeft. Tot nu, Shen en zijn collega's kenden slechts één lid van de LNM-familie, een verbinding genaamd LNM. Door het genoom van de bacterie te bewerken, het Shen-lab produceerde LNM E1, waarvan ze in 2015 aantoonden dat het zou kunnen reageren met reactieve zuurstofsoorten in prostaatkankercellen, dood teweegbrengen.

"Dus we wisten dat het molecuul nuttig was, maar wat dan? We moesten veel varianten maken om de werkzaamheid in diermodellen te optimaliseren, " zegt Sheen.

Helaas, het synthetiseren van LNM E1 om analogen te maken is een uitdaging gebleken vanwege de gecompliceerde structuur van de verbinding.

Het gebrek aan analogen bracht Shen en zijn collega's ertoe om naar de natuur te kijken voor hulp. Gelukkig, onderzoekers hebben een waardevolle bron op de campus van TSRI in Florida, waar Shen het Natural Products Library Initiative leidt, een bibliotheek bestaande uit gezuiverde natuurlijke producten, gedeeltelijk zuivere fracties, ruwe extracten en bacteriestammen verzameld van over de hele wereld die beschikbaar zijn voor screening.

Door deze bibliotheek en openbare datasets te doorzoeken, het team ontdekte 49 bacteriën met genen die lijken te coderen voor leden van de LNM-familie. De onderzoekers bevestigden deze bevinding door middel van bioinformatica-analyse en door verschillende van de nieuw ontdekte LNM-verbindingen in het laboratorium te isoleren.

Met dit onderzoek, Shen en zijn collega's hebben nu een idee van de structurele diversiteit in LNM's. Ze ontdekten dat hoewel bacteriën evolueerden om LNM's te hebben met veel van dezelfde kenmerken, kleine veranderingen, zoals atomaire verschillen in de bouwstenen van hun kernsteigers, zouden sommige LNM's meer of minder effectief kunnen maken tegen kankercellen. De volgende stap zal zijn om LMN-molecuulinteracties met kankercellen te bestuderen om erachter te komen.

Deze bevinding vertegenwoordigt een grote verschuiving in de manier waarop wetenschappers kandidaat-geneesmiddelen voor natuurlijke producten ontdekken. Shen legde uit dat voor een lange tijd, wetenschappers moesten een groot net uitwerpen om potentiële medicinale verbindingen te ontdekken, min of meer toevallig bij dieren, planten, bacteriën en schimmels. Met de meer gefocuste, genoomgestuurde techniek gebruikt bij TSRI, wetenschappers kunnen op een efficiëntere manier de vermoedelijke bronnen van een potentieel medicijn naderen, in dit geval, het nemen van het genoom van bacteriën om de instructies te vinden voor het maken van LNM's.

"De technologische vooruitgang die we hebben geboekt, stelt ons in staat om snel de bronnen van dit soort natuurlijke producten te identificeren, " zegt Shen. "Dit zou een dramatische invloed kunnen hebben op de pijplijn van het medicijnlood."