Australische onderzoekers behoren tot de eersten ter wereld die toegang hebben tot een nieuwe benadering om ingewikkelde veranderingen te begrijpen die bepalen hoe eiwitten in onze cellen functioneren bij gezondheid en ziekte.

De nieuwe proteomics-techniek genaamd 'ubiquitin clipping' stelt onderzoekers in staat om high-definition kaarten te maken van hoe eiwitten worden gemodificeerd door een proces dat ubiquitinatie wordt genoemd. De techniek biedt een nieuw detailniveau voor het begrijpen van de rol van ubiquitinatie in cellen, en zou subtiele veranderingen kunnen blootleggen die bijdragen aan een reeks ziekten, waaronder kanker, ontstekingsaandoeningen en neurodegeneratieve aandoeningen.

Het onderzoek, die vandaag werd gepubliceerd in Natuur , werd geleid door Walter en Eliza Hall Institute-onderzoeker professor David Komander, die het werk uitvoerde bij het MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge, VK.

In een oogopslag

• Er is een nieuwe proteomics-techniek ontwikkeld om de ubiquitinatie van eiwitten te bestuderen, modificaties van eiwitten in cellen die hun functie kunnen beïnvloeden.
• De techniek, 'ubiquitine-clipping' genoemd, stelt onderzoekers in staat om eiwit-ubiquitinatie in ongekend detail in kaart te brengen.
• Ubiquitin-clipping is nu gevestigd in het Walter en Eliza Hall Institute, waardoor Australische wetenschappers nieuwe aspecten van ubiquitine-signalering kunnen onderzoeken, inclusief de links naar een reeks ziekten.

Ubiquitine-architectuur

Ubiquitine is een klein eiwit dat zich kan koppelen aan andere eiwitten in een cel, hetzij als een enkele eenheid of in langere rechte of vertakte kettingen. Professor David Komander, die aan het hoofd staat van de onlangs opgerichte Ubiquitin-signaleringsdivisie van het Instituut, genoemde ubiquitinatie van eiwitten zou van invloed kunnen zijn op alle cellulaire processen.

"Ubiquitinatie kan veranderen hoe eiwitten functioneren, mogelijk hun activiteit veranderen, ze doorverwijzen naar verschillende delen van de cel, of het reguleren van hun interacties met andere eiwitten. Een van de bekendste voorbeelden van ubiquitinatie is wanneer het gericht is op specifieke eiwitten voor vernietiging, reguleren van de niveaus van het eiwit in de cel, maar we weten nu dat er veel subtielere en complexere rollen zijn voor ubiquitine-signalering, " hij zei.

"De 'architectuur' van ubiquitineketens kan complex zijn met veel vertakkingen die de impact op eiwitten beïnvloeden, maar tot nu toe was het voor onderzoekers bijna onmogelijk om verschillende vertakkingsstructuren te detecteren en te onderscheiden. Dit heeft de experimenten beperkt die mogelijk waren om de rol van ubiquitinatie in ziekteprocessen te begrijpen."

De nieuwe 'ubiquitine clipping' techniek, die werd ontwikkeld door professor Komander en zijn collega's aan de Universiteit van Cambridge en de Universiteit van Wenen, stelt wetenschappers in staat om verschillende ubiquitineketenarchitecturen te meten door eiwitmonsters voor te behandelen, en vervolgens analyseren met behulp van elektroforese en massaspectrometrie.

"Ubiquitine-clipping heeft ons in staat gesteld een geheel nieuw niveau van complexiteit in ubiquitine-signalering te onthullen. In onze pilot-experimenten, we ontdekten dat vertakte ubiquitineketens veel vaker voorkomen dan eerder werd gedacht. We konden ook combinaties van modificaties op ubiquitine en andere eiwitten bestuderen - een prestatie die tot nu toe nogal moeilijk was, ' zei professor Komander.

"Dit is een revolutionaire techniek die het onderzoek naar ubiquitine vereenvoudigt, waardoor een nieuw niveau van gedetailleerde experimenten mogelijk is. Het is het verschil tussen het beschrijven van een huis alleen op basis van het aantal muren, ramen en deuren heeft, versus kijken naar de gedetailleerde architecturale plannen."

Nieuwe inzichten in ziekten

Veranderde ubiquitinatie van eiwitten is betrokken bij een reeks ziekten, inclusief kanker, ontstekingsziekten en neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson. Professor Komander zei dat de ubiquitine-clipping-techniek al werd toegepast om patiëntenmonsters te bestuderen.

"Mijn collega van het Walter en Eliza Hall Institute, Dr. Rebecca Feltham, gebruikt ubiquitine-clipping om te zoeken naar eiwit-ubiquitinatiepatronen in monsters van patiënten met reumatoïde artritis, een complexe ontstekingsziekte. Dit zou nieuwe inzichten kunnen geven in hoe deze ziekte zich ontwikkelt en reageert op bestaande therapieën, " hij zei.

"Ubiquitinatie is ook een veelbelovend doelwit voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen. Ubiquitine-clipping zal een cruciaal aspect zijn van het onderzoek naar geneesmiddelenontdekking van mijn team.

"Het is opwindend dat Australische onderzoekers een van de eersten ter wereld zijn die toegang hebben tot ubiquitine-clipping, en ik kijk ernaar uit om de techniek te zien die ten grondslag ligt aan vele opwindende ontdekkingen, onder meer door onze samenwerkingen met andere onderzoeksgroepen."