In de zoektocht naar nieuwe kankertherapieën, A * STAR-onderzoekers hebben een computationele strategie bedacht die voorheen onbekende bindingsplaatsen of 'zakken' op medicijndoelen blootlegt.

Er zullen waarschijnlijk effectievere kankerbehandelingen voortkomen uit de pijplijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. De ontdekking van kankergeneesmiddelen hangt af van het identificeren en karakteriseren van bindingszakken in doeleiwitten. Typisch, deze evaluatie maakt gebruik van computationele technieken die afhankelijk zijn van statische eiwitstructuren. Echter, eiwitten hebben een inherente flexibiliteit die de neiging veroorzaakt om van vorm te veranderen bij contact met de medicijnen. Bepaalde bindingsholtes blijven ondetecteerbaar tenzij ze een interactie aangaan met een geschikte stof en, daarom, worden gemist door conventionele simulaties. Deze verborgen zakken, echter, zijn meestal waterafstotende of hydrofobe locaties die alleen opengaan als er stoffen met een lage polariteit zijn.

Om dit aan te pakken, Yaw Sing Tan en Chandra Verma van het Bioinformatics Institute hebben een op sonde gebaseerde methode ontwikkeld die ligand-mapping moleculaire dynamica (LMMD) wordt genoemd. Ze gebruikten deze techniek om verborgen bindingsholtes te zoeken in het antikanker-doelwiteiwit MDM2. De resulterende voorspellingen werden experimenteel gevalideerd door langdurige medewerkers van A*STAR's p53 Laboratory and Institute of Chemical and Engineering Sciences, evenals structurele biologen van de Newcastle University, VK.

Tan legt uit dat hij deze op probes gebaseerde methode aanvankelijk had ontworpen voor een ander doeleiwit en deze met succes had gebruikt om een ​​verborgen bindingspocket te vinden die in conventionele simulaties gesloten bleef. "We hebben toen besloten om deze benadering toe te passen op MDM2 om te zien of we voorheen onbekende bindingsplaatsen konden ontdekken die de potentie van bestaande MDM2-remmers zouden kunnen verbeteren, " hij voegt toe.

Benzeenmoleculen gebruiken als hydrofobe pocketdetectiesondes, de onderzoekers identificeerden computationeel twee nieuwe bindingsplaatsen op MDM2. "We waren verheugd om te zien dat deze plaatsen heel dicht bij de bindingsholte van het tumorsuppressor-eiwit p53 liggen, " zegt Tan.

Verder, de onderzoekers verwachten dat de nieuw gevonden sites zullen leiden tot krachtigere geniete peptiden - dit zijn aminozuurhelices die chemisch zijn gestabiliseerd door een koolwaterstofketen die recentelijk naar voren zijn gekomen als krachtige p53-activatoren. Bijgevolg, ze creëerden geniete peptiden van analogen waarvan bekend is dat ze MDM2 stevig binden en p53 reactiveren, en bepaalden de affiniteit van deze peptiden voor MDM2. Hun simulaties toonden aan dat de peptiden MDM2 sterker bonden dan p53 in de pockets en overeenkwamen met biofysische en röntgenkristallografie-experimenten.

"Deze methode zou kunnen worden gebruikt om andere antikanker-eiwitdoelen te ondervragen om nieuwe bindingsplaatsen te ontdekken die het doelwit kunnen zijn voor remming, ", zegt Tan. Het team werkt nu aan het uitbreiden van het bereik van LMMD-sondes naar andere ligandtypen.