Onderzoekers van de Universiteit van Nagoya hebben gerapporteerd in Natuurcommunicatie over de ontwikkeling van een organische katalysator (organokatalysator) die een sterk stereoselectieve 1, 6-toevoeging van azlactonen (nucleofiel) aan een δ-aryldienylcarbonylverbinding (elektrofiel) om aminozuurderivaten in hoge opbrengsten te genereren. De gegenereerde 1, 6-adduct bevat twee koolstofstereocentra, en een kleine structurele verandering in de organokatalysator leidt tot inversie van stereochemie in een enkel stereocentrum om een ​​diastereomeer met hoge selectiviteit te vormen. De groep startte dit onderzoek in 2012 en vond deze inversie van stereochemie bij het screenen van verschillende aminozuren die zijn opgenomen in hun unieke iminofosforaankatalysator.

Veel moleculen met farmaceutische toepassingen bevatten stereocentra (chirale centra, waar een atoom drie of meer verschillende atomen of functionele groepen heeft). Onderzoekers zoeken de ontwikkeling van efficiënte stereoselectieve reacties om een ​​bepaald stereo-isomeer te synthetiseren (isomeren die verschillen in de driedimensionale oriëntatie van hun atomen in de ruimte). Elke stereo-isomeer heeft gewoonlijk verschillende kenmerken en nauwkeurige controle is vereist om de gewenste stereo-isomeer in zuivere vorm te verkrijgen.

Bij het verbinden van koolstofatomen waaraan drie verschillende functionele groepen zijn gehecht, dit kan resulteren in een reeks stereo-isomeren, waarin de functionele groepen verschillend georiënteerd zijn in de ruimte.

Enantiomeren zijn een type stereo-isomeer dat een of meer stereocentra bevat en spiegelbeelden van elkaar zijn. Tot dusver, talrijke asymmetrische reacties zijn ontwikkeld om chirale centra met hoge efficiëntie te genereren. Diastereomeren zijn stereo-isomeren van een verbinding die verschillende configuraties hebben in een of meer stereocentra en geen spiegelbeelden van elkaar zijn.

Een paar koolstofmoleculen met twee verschillende handen kan in verschillende combinaties worden verbonden, en in theorie kunnen vier verschillende stereo-isomeren worden gesynthetiseerd. Deze stereo-isomeren zijn een reeks van enantiomeren en diastereomeren, afhankelijk van hun onderlinge relatie (spiegelbeeld of niet). Conventionele methoden voor het synthetiseren van diastereomeren hebben voor elk isomeer een specifieke katalysator nodig. In de meeste gevallen, een volledig nieuw katalytisch systeem is nodig om specifiek een van de stereo-isomeren te verkrijgen.

Als twee te verbinden moleculen elk vier verschillende handen hebben, de situatie wordt ingewikkelder en leidt mogelijk tot 16 (24) typen stereo-isomeren. Omdat de reactie nu op verschillende posities kan plaatsvinden, de mogelijke vorming van regio-isomeren (positionele isomeren) doet zich ook voor. Om een ​​specifieke stereo-isomeer (regio-isomeer, enantiomeer, of diastereomeer), er moet een reactiesysteem worden opgezet om de uitgangsmaterialen op een specifieke plaats en in een specifieke oriëntatie te laten reageren, d.w.z. dat de moleculen zo worden gepositioneerd dat ze op een bepaalde manier elkaars hand vasthouden.

De groep van professor Takashi Ooi aan het Institute of Transformative Bio-Molecules (ITbM) van de Universiteit van Nagoya heeft iminofosforaankatalysatoren ontwikkeld die specifieke stereo-isomeren kunnen genereren met een hoge opbrengst en selectiviteit. Bovendien, een kleine verandering in de organokatalysatorstructuur leidt tot een nauwkeurige inversie van een enkel stereocentrum om een ​​diastereomeer te genereren, toegang geven tot een bepaald diastereomeer van belang in zuivere vorm.

"Ik was echt opgewonden toen ik de inversie in stereochemie zag door de organokatalysator te veranderen, " zegt Ken Yoshioka, een afstudeerstudent in de onderzoeksgroep van professor Ooi. "In eerste instantie we probeerden de reikwijdte van ons katalytische systeem uit te breiden naar nieuwe substraten, dus dit was ook het moment waarop ik dacht dat dit meer was dan een gewone stereoselectieve reactie."

De iminofosforaankatalysator is afgeleid van aminozuren, en een verandering in de aminozuurstructuur kan de eigenschappen van de katalysator afstemmen. In dit geval, een kleine verandering in de positie van de methylgroepen op de katalysator leidde tot het diastereomeer van de 1, 6-adduct.

"Sinds de start van dit onderzoek vijf jaar geleden, het kostte me ongeveer drie jaar om de optimale reactieomstandigheden te vinden na het vinden van de stereochemische inversiereactie, " vervolgt Yoshioka. "Een belangrijk punt was de reproduceerbaarheid van deze reactie, aangezien de selectiviteiten in elke reactie varieerden. Ik had de reactie keer op keer herhaald om te zien wat er gebeurde."

"We waren echt in de war door deze variabele resultaten, en we namen aanvankelijk aan dat de aanwezigheid van water een rol speelde in de overgangstoestand en de selectiviteit van deze reactie beïnvloedde, " zegt Daisuke Uraguchi, een universitair hoofddocent aan de Universiteit van Nagoya. Volledige verwijdering van water is moeilijk in organokatalysatoren omdat ze waterstofbruggen kunnen vormen met watermoleculen.

"Na verschillende optimalisatiestudies, we konden ontdekken dat het verlagen van de temperatuur tot -30 °C de sleutel was om de selectiviteit van deze 1 te beheersen, 6-toevoegingsreactie, ", zegt Yoshioka. "Dit duurde even voordat ik erachter kwam, en waren opgelucht om betrouwbare resultaten te kunnen genereren. We waren ook in staat om divers gefunctionaliseerde prolinederivaten stereospecifiek te synthetiseren door verdere reacties van de 1, 6-adducten."

"Vervolgens voerden we experimentele en computationele studies uit om een ​​reden te vinden voor deze unieke stereochemische inversie, " legt Uraguchi uit. "De organokatalysatoren die tot verschillende diastereomeren leiden, delen dezelfde kern en we wilden graag weten hoe de positie van de methylgroepen op de katalysator de diastereoselectiviteit van deze reactie beïnvloedt."

Analyse door röntgenkristallografie en DFT-onderzoeken (density functional theory) onthulden dat de vorm van de katalysator een belangrijke rol speelt bij het positioneren van de substraten om met elkaar te reageren. "Ook al lijken de methylgroepen aan de buitenkant van de katalysator te zitten, ze hebben eigenlijk een enorme invloed op het op zijn plaats houden van de substraten om op een bepaald gezicht te reageren, ", zegt Uraguchi. "We konden aantonen dat een klein verschil in de katalysatorstructuur de overgangstoestand verandert, en leidt tot een verandering in diastereoselectiviteit.

Diastereodivergence (het maken van diastereomeren van een gemeenschappelijke set substraten) is een uitdagend onderwerp geweest, maar de groep slaagde erin een nieuwe strategie te ontwikkelen voor de inversie van stereochemie door hun unieke reactiesysteem.

"Ik had tijdens mijn afstuderen aan dit project gewerkt en ik geloof dat mijn doorzettingsvermogen zijn vruchten afwierp, ", zegt Yoshioka. "Hoewel we soms niet zeker wisten wat er in de reactie gebeurde, we hebben elke factor één voor één gecontroleerd en het was een groot gevoel van voldoening om de oorsprong van de stereoselectiviteit te vinden."

"We waren verheugd om diastereodivergentie te bereiken in 1, 6-additiereacties met hoge niveaus van stereocontrole, en voorzien dat deze diastereo-divergente strategie het veld van asymmetrische synthese zal bevorderen, " zegt Uraguchi en Takashi Ooi, een professor aan de Universiteit van Nagoya, die deze studie leidde. "We hopen door te gaan met het maken van unieke katalysatoren die zullen bijdragen aan het maken van complexe moleculen, die potentiële toepassingen zullen hebben in de farmaceutische en agrochemische industrie, ' zegt Oei.