Wetenschappers van Thomas Jefferson University hebben nieuwe aanwijzingen ontdekt over hoe cruciale moleculaire poortwachters werken, waardoor de deur wordt geopend voor therapieën voor een breed scala aan ziekten die voortkomen uit het falen van poortwachters, waaronder diabetes, obesitas en kanker.

In een drietal artikelen gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications beschreven de onderzoekers de functie van een molecuul bekend als RAPTOR, dat de reactie van een cel op insuline orkestreert. Mutaties in RAPTOR resulteren in insulineresistentie en diabetes type 2.

"RAPTOR is de poortwachter die ervoor zorgt dat voedingsstoffen een cel binnendringen", zegt senior auteur Lewis C. Cantley, Ph.D., Meyer-directeur van het Sandra and Edward Meyer Cancer Center in Jefferson en een onderzoeker van het Howard Hughes Medical Institute. "Zonder RAPTOR kan het lichaam de glucose niet goed reguleren en ontstaat diabetes type 2. Het begrijpen van de rol van RAPTOR is van cruciaal belang voor de behandeling van insulineresistentie en diabetes type 2."

RAPTOR (regulatory Associated Protein of mTOR) controleert een essentieel cellulair proces dat eiwitsynthese wordt genoemd. Bij mensen met diabetes en obesitas gaat de RAPTOR-cellulaire route in overdrive, wat leidt tot overproductie van eiwitten die abnormale cel- en weefselgroei aandrijven.

De artikelen beschrijven de atomaire structuur en interacties van RAPTOR terwijl het overschakelt van een uit- naar een aan-status, zoals het omdraaien van een schakelaar om een ​​licht aan te doen, wanneer het wordt geactiveerd door insuline.

De onderzoekers bepaalden de structuur van de twee functioneel gescheiden domeinen van RAPTOR en ontdekten hoe ze interageren met andere eiwitten om deze moleculaire schakelaar te controleren. Dit mechanisme van allosterische regulatie vertegenwoordigt een algemeen concept dat op andere systemen zou kunnen worden toegepast.

"Allosterische regulatie is de manier waarop schakelaars worden omgedraaid; het is hoe RAPTOR aan en uit gaat", zegt eerste auteur Michael Hall, Ph.D., onderzoeksassistent-professor in de biochemie en moleculaire biologie aan de Thomas Jefferson University. "Als we erachter komen hoe RAPTOR de schakelaar reguleert, kunnen we leren hoe we deze met therapeutische middelen kunnen controleren."

"Bij diabetes komt de moleculaire schakelaar vast te zitten in de 'aan'-positie", vervolgde Hall. "Een potentiële therapeutische strategie zou kunnen zijn om de schakelaar in de 'uit'-positie te forceren, waardoor de ziekteprogressie wordt gestopt."

Andere auteurs zijn onder meer:​​Yanqin Zhao, Ph.D., Yi Zheng, M.D., Ph.D., en Jing Chen, Ph.D., allemaal van de Thomas Jefferson University.

Ondersteuning voor dit onderzoek werd gedeeltelijk verleend door het National Institute of Health (R01DK112064 en R01DK099545) en het Howard Hughes Medical Institute.

Artikelreferenties

Structuur en mechanisme van de TOR-kinasedomeinen in complex met het raptor WD40-domein. doi:10.1038/s41467-019-11372-1.

Moleculaire basis voor auto-inhibitie van menselijke roofvogel. doi:10.1038/s41467-019-11369-6.

Structuur en mechanisme van het RAPTOR ZnF-domein in menselijk mTORC1. doi:10.1038/s41467-019-11368-7.