Wetenschap
Begrijpen hoe zwitterionische polymeren kunnen leiden tot veiligere medicijnen en ziektepreventie
Eiwitten zijn vitale biomoleculen die verantwoordelijk zijn voor het uitvoeren van verschillende functies in het menselijk lichaam en worden daarom beschouwd als de werkpaarden van een cel. De primaire structuur van een eiwit bestaat uit het samenkomen van verschillende aminozuren. De aldus gevormde structuur ondergaat vervolgens eiwitvouwing, een proces waarbij een eiwit zijn karakteristieke en functionele driedimensionale configuratie verkrijgt.
Deze toestand, ook wel de ‘oorspronkelijke staat’ genoemd, is cruciaal voor een goede eiwitfunctie. Ongunstige omstandigheden, zoals stress of blootstelling aan externe factoren, kunnen ervoor zorgen dat eiwitten verkeerd vouwen en aggregaten vormen, waardoor hun vermogen om hun oorspronkelijke functies uit te voeren wordt belemmerd.
Het verkeerd vouwen van eiwitten wordt geïmpliceerd als de onderliggende oorzaak van een reeks ziekten bij de mens, met name de ziekte van Alzheimer, Huntington en Parkinson. Bovendien is het ook bekend dat aggregaatvorming de werkzaamheid en veiligheid van op eiwitten gebaseerde geneesmiddelen beïnvloedt. Dit onderstreept de noodzaak om verbindingen en strategieën te onderzoeken die verkeerd vouwen kunnen onderdrukken en de eiwitstabilisatie kunnen verbeteren.
Recente onderzoeken hebben het eiwitstabilisatievermogen van enkele polymeren gerapporteerd. Hun werkingsmechanisme en de impact van interacties tussen hydrofobe componenten (de componenten die water afstoten) en eiwitten zijn echter nog niet goed begrepen.
Om deze kenniskloof aan te pakken, heeft een team van onderzoekers onder leiding van professor Kazuaki Matsumura van het Japan Advanced Institute of Science and Technology (JAIST), waaronder voormalig assistent-professor Robin Rajan, doctoraal onderzoeker Dr. Dandan Zhao van JAIST, en assistent-professor Tadaomi Furuta van het Tokyo Institute of Technology, een onderzoek uitgevoerd om het mechanisme van eiwitaggregatieremming door sulfobetaine (SPB) op te helderen.
In hun studie gepubliceerd in Cell Reports Physical Science , probeerden de onderzoekers ook de specifieke interacties te begrijpen die plaatsvinden tussen hydrofobe componenten en eiwitten en hun impact op de eiwitaggregatie.
-
Remming van de aggregatie van de insulineoplossing. i) vóór verwarming, ii) na verwarming zonder PSPB en iii) na verwarming met PSPB. Krediet:Kazuaki Matsumura, JAIST. -
Schematische weergave van de opeenvolging van structurele veranderingen onderweg die gepaard gaan met insulinefibrillatie, evenals de rol van zwitterionisch polymeer bij het onderdrukken van de vorming van insulineaggregaten. Krediet:Kazuaki Matsumura, JAIST.
Prof. Matsumura legt de grondgedachte achter deze studie uit:"Eerder hebben we een onderzoek uitgevoerd naar polysulfobetaines (PSPB's), een zwitterionisch polymeer dat bestaat uit functionele groepen met zowel positieve als negatieve ladingen. We ontdekten dat het polymeer uitzonderlijke efficiëntie vertoonde bij het onderdrukken van eiwitaggregatie. De impact van hydrofobiciteit bleef echter onontgonnen."
In deze studie synthetiseerden de onderzoekers PSPB's met verschillende molecuulgewichten en voegden variërende hoeveelheden hydrofobe monomeren afzonderlijk en met verschillende alkylketens toe via een proces dat bekend staat als omkeerbare additie-fragmentatie ketenoverdrachtspolymerisatie. De onderzoekers analyseerden vervolgens de eiwitstabiliserende eigenschappen van deze polymeren en onderzochten de interacties tussen polymeren en eiwitten via fysisch-chemische technieken.
Uit hun bevindingen bleek dat PSPB's eiwitstabilisatie boden door de belangrijke routes die betrokken zijn bij eiwitaggregatie te verstoren. Verder hadden hydrofobiciteit en molecuulgewicht beide een invloed op het voorkomen van eiwitaggregatie en het verbeteren van eiwitstabilisatie. Het vergroten van deze factoren versterkte de zwakke en omkeerbare interacties tussen SPB en eiwitten.
"We kunnen deze polymeren beschouwen als omkeerbare moleculaire schilden, die de aggregatieroute verstoren", legt prof. Matsumura uit, terwijl hij de resultaten van hun onderzoek bespreekt. De onderzoekers ontdekten ook dat bij het wegnemen van stress een hervouwing van de gedeeltelijk ontvouwen tussenproducten werd waargenomen, wat erop wijst dat ze hun oorspronkelijke staat terugkrijgen.
Door de ingewikkelde moleculaire mechanismen van de onderdrukking van eiwitaggregatie door zwitterionische polymeren te ontrafelen, kan dit baanbrekende onderzoek wegen openen voor nieuwe therapeutische strategieën die zieke aandoeningen vertragen of voorkomen en de veiligheid van op eiwitten gebaseerde medicijnen helpen garanderen.
In de woorden van Prof. Matsumura:“Binnen 5 tot 10 jaar zou dit onderzoek kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe, effectievere behandelingen voor aandoeningen die verband houden met het verkeerd vouwen van eiwitten, waardoor de patiëntresultaten aanzienlijk kunnen worden verbeterd. Bovendien kan het de productie van stabielere behandelingen mogelijk maken. en kosteneffectieve eiwittherapieën, waarvan de farmaceutische industrie en gezondheidszorgaanbieders profiteren."