Het voorspellen van eiwitstructuren en de manier waarop deze interageren met andere moleculen is een van de grootste problemen in de biologie. Toch heeft AI-ontwikkelaar Google DeepMind de afgelopen jaren een oplossing gevonden. Deze nieuwe versie van het AI-systeem biedt verbeterde functionaliteit en nauwkeurigheid ten opzichte van zijn voorgangers.

Net als de volgende release in een videogamefranchise hebben structuurbiologen – en meest recentelijk – scheikundigen met ongeduld gewacht om te zien wat het kan doen. DNA wordt algemeen gezien als het instructieboek voor een levend organisme, maar in onze cellen zijn eiwitten de moleculen die feitelijk het meeste werk uitvoeren.

Het zijn eiwitten die onze cellen in staat stellen de buitenwereld waar te nemen, informatie uit verschillende signalen te integreren, nieuwe moleculen in de cel te maken, te beslissen om te groeien of te stoppen met groeien.

Het zijn ook eiwitten die het lichaam in staat stellen onderscheid te maken tussen vreemde indringers (bacteriën, virussen) en zichzelf. En het zijn eiwitten die het doelwit zijn van de meeste medicijnen die jij en ik gebruiken om ziekten te behandelen.

Eiwit Lego

Waarom is de eiwitstructuur belangrijk? Eiwitten zijn grote moleculen die uit duizenden atomen in zeer specifieke volgorde bestaan. De volgorde van deze atomen, en de manier waarop ze in de 3D-ruimte zijn gerangschikt, is cruciaal voor het feit dat een eiwit zijn biologische functie kan uitvoeren.

Deze zelfde 3D-opstelling bepaalt ook de manier waarop een medicijnmolecuul zich aan zijn eiwitdoelwit bindt en ziekten behandelt.

Stel je voor dat je een Lego-set hebt waarin de stenen niet op kubussen zijn gebaseerd, maar elke vorm kunnen hebben. Om twee stenen in deze set samen te voegen, moet elke steen goed tegen de andere passen, zonder gaten. Maar dit is niet genoeg:de twee stenen moeten ook de juiste combinatie van hobbels en gaten hebben, zodat de stenen op hun plaats blijven.

Het ontwerpen van een nieuw medicijnmolecuul lijkt een beetje op spelen met deze nieuwe Lego-set. Iemand heeft al een enorm model gebouwd (het eiwitdoelwit dat in onze cellen wordt aangetroffen), en de taak van de scheikundige op het gebied van de geneesmiddelenontdekking is om hun gereedschapskist te gebruiken om een ​​handvol stenen samen te voegen die zich aan een bepaald deel van het eiwit zullen binden en – in biologische termen – stop het met het uitvoeren van zijn normale functie.

Dus wat doet AlphaFold? Gebaseerd op het precies weten welke atomen in welk eiwit dan ook zitten, hoe deze atomen verschillend zijn geëvolueerd in verschillende soorten, en hoe andere eiwitstructuren eruit zien, is AlphaFold erg goed in het voorspellen van de 3D-structuur van elk eiwit.

AlphaFold 3, de meest recente versie, heeft de mogelijkheden uitgebreid om nucleïnezuren te modelleren, bijvoorbeeld stukjes DNA. Het kan ook de vormen voorspellen van eiwitten die zijn gemodificeerd met chemische groepen die het eiwit aan of uit kunnen zetten, of met suikermoleculen. Dit geeft wetenschappers meer dan alleen een grotere, kleurrijkere Lego-set om mee te spelen. Het betekent dat ze meer gedetailleerde modellen kunnen ontwikkelen voor het lezen en corrigeren van de genetische code en van cellulaire controlemechanismen.

Dit is belangrijk bij het begrijpen van ziekteprocessen op moleculair niveau en bij het ontwikkelen van medicijnen die zich richten op eiwitten waarvan de biologische rol reguleert welke genen worden in- of uitgeschakeld. De nieuwe versie van AlphaFold voorspelt antilichamen ook met grotere nauwkeurigheid dan eerdere versies.

Antilichamen zijn op zichzelf belangrijke eiwitten in de biologie en vormen een essentieel onderdeel van het immuunsysteem. Ze worden ook gebruikt als biologische geneesmiddelen, zoals trastuzumab, tegen borstkanker, en infliximab, tegen ziekten zoals inflammatoire darmziekten en reumatoïde artritis.

De nieuwste versie van AlphaFold kan de structuur voorspellen van eiwitten die zijn gebonden aan medicijnachtige kleine moleculen. Chemici voor de ontdekking van geneesmiddelen kunnen de manier waarop een potentieel medicijn zich aan zijn eiwitdoelwit bindt, al voorspellen als de 3D-structuur van het doelwit door middel van experimenten is geïdentificeerd. Het nadeel is dat dit proces maanden of zelfs jaren kan duren.

Het voorspellen van de manier waarop potentiële medicijnen en eiwitdoelen aan elkaar binden, wordt gebruikt om te helpen beslissen welke potentiële medicijnen moeten worden gesynthetiseerd en getest in het laboratorium. AlphaFold 3 kan niet alleen de binding van geneesmiddelen voorspellen bij afwezigheid van een experimenteel geïdentificeerde eiwitstructuur, maar bij testen presteerde het ook beter dan bestaande softwarevoorspellingen, zelfs als de doelstructuur en de bindingsplaats van het geneesmiddel bekend waren.

Deze nieuwe mogelijkheden maken AlphaFold 3 tot een opwindende toevoeging aan het repertoire van hulpmiddelen die worden gebruikt om nieuwe therapeutische medicijnen te ontdekken. Nauwkeurigere voorspellingen zullen het mogelijk maken betere beslissingen te nemen over welke potentiële medicijnen in het laboratorium moeten worden getest (en welke waarschijnlijk niet effectief zullen zijn).

Tijd en geld

Dit bespaart zowel tijd als geld. AlphaFold 3 biedt ook de mogelijkheid om voorspellingen te doen over de binding van geneesmiddelen aan gemodificeerde vormen van het eiwitdoelwit die biologisch relevant zijn maar momenteel moeilijk (of onmogelijk) te doen zijn met behulp van bestaande software. Voorbeelden hiervan zijn eiwitten die zijn gemodificeerd door chemische groepen zoals fosfaten of suikers.

Natuurlijk zijn, net als bij elk nieuw potentieel medicijn, altijd uitgebreide experimentele tests op veiligheid en werkzaamheid nodig, ook bij menselijke vrijwilligers, voordat goedkeuring als geregistreerd geneesmiddel plaatsvindt.

AlphaFold 3 heeft enkele beperkingen. Net als zijn voorgangers is het slecht in het voorspellen van het gedrag van eiwitgebieden die geen vaste of geordende structuur hebben. Het is slecht in het voorspellen van meerdere conformaties van een eiwit (die van vorm kunnen veranderen als gevolg van medicijnbinding of als onderdeel van de normale biologie ervan) en kan de eiwitdynamiek niet voorspellen.

Het kan ook enigszins gênante chemische fouten maken, zoals het op elkaar plaatsen van atomen (fysiek onmogelijk), en het vervangen van sommige details van een structuur door spiegelbeelden (biologisch of chemisch onmogelijk).

Een substantiëlere beperking is dat de code – althans voorlopig – niet beschikbaar zal zijn en dus op puur niet-commerciële basis op de DeepMind-server zal moeten worden gebruikt. Hoewel veel academische gebruikers zich hierdoor niet zullen laten afschrikken, zal dit het enthousiasme van deskundige modelbouwers, biotechnologen en vele toepassingen in de ontdekking van geneesmiddelen beperken.

Desondanks lijkt de release van AlphaFold 3 zeker een nieuwe golf van creativiteit te stimuleren in zowel de ontdekking van geneesmiddelen als de structurele biologie op bredere schaal – en we kijken nu al uit naar AlphaFold 4.

Aangeboden door The Conversation

Dit artikel is opnieuw gepubliceerd vanuit The Conversation onder een Creative Commons-licentie. Lees het originele artikel.