T- en B-lymfocyten, die deel uitmaken van een groep immuuncellen die gewoonlijk witte bloedcellen worden genoemd, werken samen om vreemde indringers in het lichaam, zoals virussen, te elimineren. Bepaalde ziekten kunnen echter ontstaan ​​wanneer T- en B-cellen op ongepaste tijdstippen worden geactiveerd, waaronder auto-immuunziekten en verschillende vormen van kanker. In een recent artikel gepubliceerd in Nature Communications , beschrijft een team onder leiding van onderzoekers van de Tokyo Medical and Dental University (TMDU) een technologie genaamd heteroduplex oligonucleotide (HDO) die ze hebben ontwikkeld om aan lymfocyten te leveren en hun functies te reguleren.

Genexpressie ligt aan de basis van het beheersen van cellulaire activiteit. Ziekte kan ontstaan ​​wanneer bepaalde genen ofwel onjuist zijn uitgeschakeld of ongecontroleerd tot expressie worden gebracht. Daarom hebben wetenschappers ernaar gestreefd therapeutische methoden te ontwikkelen om genexpressieniveaus te herstellen naar hun gezonde toestand, idealiter alleen in de abnormale cellen. Eén zo'n modaliteit is het afleveren van specifiek gemanipuleerde DNA- of RNA-moleculen die de verkeerd tot expressie gebrachte genberichten kunnen lokaliseren en de cel kunnen sturen om ze terug te brengen naar normale niveaus. Het moeilijkste hiervan is echter om ervoor te zorgen dat de therapeutische moleculen efficiënt hun juiste bestemming kunnen bereiken zonder door de cel te worden afgebroken.

"Ons team ontwierp een hybride DNA/RNA-molecuul, een HDO genaamd", zegt hoofdauteur van de studie Masaki Ohyagi. "De specifieke sequentie van de HDO kan worden gewijzigd om een ​​bepaald gen van belang te targeten, terwijl de ruggengraat het stabiel maakt in cellen."

Een belangrijk onderdeel van het HDO-ontwerp van het team is de toevoeging van een molecuul genaamd α-tocoferol, dat cruciaal is voor de juiste afgifte ervan. Omdat α-tocoferol essentieel is voor een goede lymfatische immuunrespons, kan door toevoeging hiervan de HDO in perifeer bloed worden afgeleverd en naar lymfocyten worden geleid. Het team ontwierp HDO's voor verschillende muizengenen en injecteerde ze vervolgens intraveneus in laboratoriummuizen.

"We ontdekten dat onze HDO-technologie in staat was om deze genen in muislymfocyten robuuster en stabieler, en ook met minder toxiciteit, specifiek tot zwijgen te brengen dan andere eerdere versies van deze methode", zegt Takanori Yokota, senior auteur van het artikel. "Onze studies toonden ook aan dat de HDO's deze cellen binnendringen via een proces dat endocytose wordt genoemd."

Nadat ze hadden ontdekt dat hun technologie effectief was bij het uitschakelen van genen, onderzocht het TMDU-team of het nuttig zou kunnen zijn als een ziektebehandeling. Ze ontwierpen een HDO gericht op een gen genaamd Itga4, dat centraal staat in de pathogenese van experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE), een muismodel voor multiple sclerose (MS).

"Het intraveneus injecteren van deze muizen met een Itga4-targeting HDO vertraagde het begin en verbeterde EAE-symptomen en verminderde zowel infiltratie van ontstekingscellen als demyelinisatie van het ruggenmerg", legt Ohyagi uit.

Dit werk demonstreert de krachtige genuitschakelingseffecten van de HDO-technologie, evenals de superieure leveringsmogelijkheden in vergelijking met andere vergelijkbare methoden. Het belangrijkste was dat de Itga4-specifieke HDO de resultaten in een MS-muismodel kon verbeteren, wat suggereert dat het nuttig kan zijn als een nieuw therapeutisch middel dat kan worden ontwikkeld voor menselijke immuungemedieerde ziekten.