Natuurlijke producten, of hun nauwe derivaten, enkele van onze krachtigste medicijnen maken, waarvan macrocycli met hun grote koolstofrijke ringsystemen één klasse vormen. De omvang en complexiteit van macrocycli heeft het moeilijk gemaakt om het succes van de natuur in het laboratorium na te streven en erop voort te bouwen. Door een complexe moleculaire synthese van deze verbindingen te voltooien die aan een unieke identificerende DNA-streng zijn bevestigd, de chemici van de Universiteit van Basel hebben een rijke verzameling van natuurlijke productachtige macrocycli opgebouwd die kunnen worden gedolven voor nieuwe medicijnen, zoals de onderzoekers rapporteren in het wetenschappelijke tijdschrift Angewandte Chemie .

Natuurlijke evolutie heeft een ongelooflijke diversiteit aan kleine moleculaire structuren gecreëerd die levende systemen verstoren en daarom worden gebruikt als medicijnen in medicinale toepassingen. Hoewel enkele tientallen goedgekeurde geneesmiddelen macrocyclische structuren zijn, bijna al deze zijn natuurlijke producten of nauwe derivaten.

Om nieuwe loodverbindingen in geneesmiddelenonderzoek te vinden, enorme bibliotheken met diverse structuren zijn vereist - of eenvoudig gezegd, rijke verzamelingen van moleculen. Medicinale scheikundigen zijn er niet in geslaagd de benadering van de natuur met betrekking tot bioactieve macrocyclische moleculen te imiteren - en hun lange syntheses hebben de oprichting van grote screeningbibliotheken uitgesloten, die essentieel zijn voor het identificeren van drugsleads.

Een uitdaging voor synthetische chemie

Onderzoekers van de scheikundeafdeling van de Universiteit van Basel hebben nu een totale synthese voltooid van meer dan een miljoen macrocycli die structurele elementen bevatten die vaak worden waargenomen in natuurlijk biologisch actieve macrocycli.

De synthese is gebaseerd op het split-and-pool-principe:vóór een synthesestap, de hele bibliotheek is gesplitst. Vervolgens wordt elke fractie gekoppeld aan een van de verschillende bouwstenen en worden de nieuw gebouwde moleculen gelabeld met een covalent gehechte DNA-sequentie. Voor de volgende synthesestap worden alle fracties opnieuw samengevoegd.

Dit leidt tot de kruiscombinatie van alle diversiteitselementen. Elke combinatie is gekoppeld aan een specifieke DNA-barcode. Door deze benadering konden alle 1,4 miljoen leden van de gepoolde bibliotheek in één enkel experiment worden gescreend. DNA-sequencing van de volgende generatie op de geselecteerde bibliotheken zou vervolgens macrocycli kunnen identificeren die doeleiwitten binden.

Macrocycli zijn onwaarschijnlijk maar krachtige medicijnen

De meeste geneesmiddelen met kleine moleculen zijn hydrofobe moleculen ("waterafstotende middelen") met een laag molecuulgewicht (minder dan 500 dalton). Daarom, deze medicijnen hebben de neiging om zonder problemen door celmembranen te glippen, door ze bloot te stellen aan de overgrote meerderheid van ziekterelevante eiwitten. Macrocycles gaan tegen deze trend in omdat ze vaak extreem groot zijn (meer dan 800 dalton) volgens medische chemienormen, en toch diffunderen ze passief door celmembranen.

Onderzoekers speculeren dat deze speciale eigenschap van natuurlijke macrocycli voortkomt uit hun vermogen om hun ruimtelijke structuur (conformatie) aan te passen aan het medium. Vandaar dat in de grotendeels op water gebaseerde omgeving van de bloedstroom en het celinterieur de macrocyclische groepen hun meer watercompatibele (hydrofiele) groepen zouden blootstellen om oplosbaar te blijven. Zodra het hydrofobe celmembraan wordt aangetroffen, kan een conformationele verschuiving de moleculen in staat stellen hun hydrofobe gezicht bloot te leggen, waardoor ze oplosbaar zijn in membranen en dus in staat zijn tot passieve diffusie.

Nieuwe toepassingen mogelijk

Gezien hun unieke eigenschappen, macrocycli zijn opvallend ondervertegenwoordigd in de medicinale chemie. Dit is grotendeels te wijten aan de synthetische uitdaging om een ​​grote verzameling macrocycli te creëren voor screening. Met behulp van een streepjescode-DNA-streng heeft de Gillingham-groep deze hindernis overwonnen door een efficiënte synthese in zeven stappen te ontwikkelen van een natuurlijk productachtige macrocyclusbibliotheek, allemaal samengevoegd in één oplossing.

"Met een grote gevarieerde verzameling macrocycli die beschikbaar zijn voor screening, een meer gegevensrijk onderzoek naar de eigenschappen van deze buitengewone moleculen kan beginnen", opmerkingen Dennis Gillingham. "Dit zou toekomstige medicinale toepassingen kunnen onthullen, doelen of actieve principes."