Hoe balanceert een cel risico en snelheid bij het delen? EPFL-wetenschappers hebben de eerste wiskundige theorie ontwikkeld en experimenteel getest die de beste strategie van de cel beschrijft om veilig en efficiënt te delen.

Cellen doorlopen een levenscyclus die inhoudt dat ze tot de juiste grootte groeien, worden uitgerust om hun functies uit te voeren en zich uiteindelijk in twee nieuwe cellen verdelen. De celcyclus is van cruciaal belang omdat deze zorgt voor het voortbestaan ​​van de celpopulatie en bij uitbreiding van de grotere structuur waar ze deel van uitmaken, bijvoorbeeld een weefsel in het lichaam.

De celcyclus zelf wordt strak gereguleerd door controlepunten, die voorkomen dat fouten zoals mutaties of DNA-schade worden doorgegeven aan de volgende generatie cellen. Elk controlepunt fungeert als een soort kwaliteitscontrolemonitor (een biologische "checklist") die de orde, integriteit en getrouwheid van de celcyclus waarborgt. Maar checkpoints zelf mislukken vaak of worden opgeheven na een langdurige stop van de celcyclus. Als dit in het menselijk lichaam gebeurt, kan het resultaat ongereguleerde celgroei en -deling zijn, wat gebeurt bij kanker.

"Checkpoints bewaken cellen of hele organismen en kunnen de celcyclus of de ontwikkeling van het organisme stoppen wanneer ze problemen detecteren", zegt Sahand Jamal Rahi van EPFL's School of Basic Sciences. "Maar als cellen of organismen heel lang vastzitten met een fout, gaan ze in veel gevallen gewoon door met delen of groeien; ze stoppen niet voor altijd. Er is een reëel risico om dood te gaan als controlepunten helemaal niet stoppen, maar ook eeuwig wachten is in feite gelijk aan doodgaan."

De wiskunde van het overschrijven van checkpoints

De vraag is dan, hoe balanceert de cel het risico en de snelheid bij het delen? Hoewel kritisch, wordt het overschrijven van checkpoints niet erg goed begrepen, noch theoretisch, noch experimenteel. Maar in een nieuw artikel brachten Rahi en zijn collega's de eerste wiskundige theorie naar voren om het proces van het overschrijven van checkpoints te beschrijven. "Veel organismen moeten voorspellen wat er gaat gebeuren", zegt hij. "Je hebt een probleem en je moet inschatten hoe erg dat probleem zou kunnen zijn, omdat de gevolgen niet zeker zijn. Je zou dit kunnen overleven of je zou dit misschien niet kunnen overleven. Dus de cel doet hoe dan ook een gok. En in deze studie hebben we analyseer de kansen van die weddenschap."

Voor een levensecht modelorganisme keken de onderzoekers naar de ontluikende gist Saccharomyces cerevisiae, die al eeuwen wordt gebruikt bij het maken, bakken en brouwen van wijn. "Er zijn systemen die organismen volgen, en van deze systemen is misschien wel het best bestudeerde het controlepunt voor DNA-schade in gist", zegt Rahi. "Dus, we dachten, laten we daar eens naar kijken en kijken of we het overschrijven van checkpoints kunnen begrijpen. We zijn begonnen met een wiskundige analyse waarachter een heel eenvoudige vraag zat:wat als deze organismen risico en snelheid in evenwicht houden omdat ze de toekomst?"

De afweging tussen risico en snelheid

Deze afweging tussen risico en snelheid is vergelijkbaar met het kwaliteitscontrolesysteem van een fabrieksassemblagelijn:hoe snel kun je dingen produceren voordat de kwaliteit wordt aangetast? Hoe balanceer je kwaliteit en efficiëntie? "Mensen hebben eerder nagedacht over deze afweging tussen risico en snelheid voor checkpoints, maar ze hebben er alleen kwalitatief over nagedacht", zegt Rahi. "Het is niet iets dat daadwerkelijk is geanalyseerd of serieus is genomen. Dus ik denk dat we het eigendom van het idee kunnen claimen!"

De wetenschappers onderzochten de relatie tussen risico en snelheid. "De theorie balanceert in feite verschillende kansen, dus we berekenen de verandering in fitness als je wacht versus als je doorgaat met zelfreplicatie", zegt Rahi. "Het organisme moet een strategie bedenken waarbij je continu moet beslissen om te wachten of te gaan, afhankelijk van de ernst van de situatie van het organisme op dat moment. Wachten betekent natuurlijk dat je steeds minder nakomelingen zult maken. Het alternatief is dus om een ​​risico te nemen, dus de cel deelt zich en er is een kans dat het overleeft, en er is een kans dat het sterft." De theorie berekent wanneer risico en snelheid elkaar in evenwicht houden en bepaalt de optimale "tijd". "Het resultaat bleek een heel eenvoudige vergelijking te zijn", voegt Rahi toe.

Ondanks dat de theorie is ontwikkeld voor gist, is de theorie breed van toepassing op cellen omdat ze alleen rekening houdt met risico en snelheid, factoren die van invloed zijn op alle organismen. "Er is geen één-op-één overeenkomst tussen wat er gebeurt in gist- en zoogdiercellen, omdat zoogdiercellen andere beperkingen hebben dan alleen het maximaliseren van hun eigen groei", zegt Rahi.

De kankerdimensie

"Maar wanneer cellen kanker worden, ontkoppelen ze hun fitheid van de fitheid van hun gastheer. En dan suggereert de darwinistische evolutie dat ze hun checkpoints moeten hermodelleren om de groei te maximaliseren. Het is iets waar we in geïnteresseerd zijn; een van onze volgende stappen is kijken of cellen opnieuw worden bedraden hun controleposten op een optimale manier te bereiken zodra ze kanker worden."

Rahi verwacht niet dat kankercellen hun checkpointsystemen helemaal zouden afschaffen. "Ze raken hun checkpoints niet kwijt, omdat ze dan te veel risico nemen in elke divisie", zegt hij. "Het hebben van helemaal geen controlepunten in vergelijking met toen ze precancereus waren, is ook niet optimaal, want zodra er een probleem is, zullen ze sterven. We zijn dus geïnteresseerd om te zien of ook zij streven naar deze staat van optimale balans die onze theorie beschrijft. "

Het onderzoek is gepubliceerd in Nature Physics .