"Wat ons werk laat zien, is hoe een complex in het centrum van de cel, het ER-Golgi-interactiegebied, plasmamembraancholesterol regelt, wat essentieel is voor veel cellulaire functies, zo niet essentieel voor meercellig leven", zegt professor Gisou van der Goot bij EPFL's School of Life Sciences. Haar groep, die samenwerkt met de groep van Giovanni D'Angelo bij EPFL, heeft een studie gepubliceerd in Developmental Cell dat onthult hoe ziekteverwekkers een belangrijk cellulair proces uitbuiten om cellen te bedwelmen.

Aangezien pathogenen zijn geëvolueerd om veel van de cellulaire processen van hun gastheren te kapen, helpt het bestuderen van gastheer-pathogeen-interacties ons om fundamentele biologische processen beter te begrijpen. Hier ontdekten de wetenschappers dat de interactie tussen twee belangrijke organellen in de cel, het endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat, essentieel is om te bepalen welke lipiden zich op het celmembraan bevinden. Beide organellen spelen een essentiële rol bij het synthetiseren van nieuwe eiwitten en hun transport binnen de cel.

De onderzoekers gingen op zoek naar welke eiwitten belangrijk zijn voor het binnendringen van het toxine van de miltvuurbacterie Bacillus anthracis in de cel. Om dit te doen, screenden ze een bibliotheek van 1500 genen die normaal gesproken betrokken zijn bij het organiseren van de celorganellen en het membraan.

Anthrax-infectie en ER-Golgi-contactplaatsen

Het miltvuurtoxine bestaat uit drie subeenheden, een beschermend antigeen waarmee het receptoren op de doelcel kan binden, en twee enzymatische subeenheden, de lethal factor en de oedeemfactor, die de cel daadwerkelijk beschadigen.

Wanneer het wordt uitgescheiden, bindt het beschermende antigeen aan twee receptoren op het celmembraan. Het wordt vervolgens versneden door Furine, een enzym, en uiteindelijk associeert het met andere beschermende antigenen om een ​​porie te vormen. Door deze porie kunnen de dodelijke en oedeemfactoren de cel binnendringen, waar ze grote schade aanrichten. Hoewel dit proces redelijk goed in kaart is gebracht, weten we niet welke moleculen in de cel al zijn stappen faciliteren.

Van miltvuur tot biologische ontdekking

De gegevens van de gescreende genen kwamen terecht op twee genen en hun eiwitten, TMED2 en TMED10 genaamd, die zich beide op de ER-Golgi-contactplaatsen bevinden, een zeer onverwachte locatie bij het bestuderen van een toxine dat van buiten de cel komt.

Toen de wetenschappers de genen van TMED2 en TMED10 downreguleerden, verloor het miltvuurtoxine zijn vermogen om poriën te vormen. Verder bracht diepgaande analyse iets nieuws aan het licht in termen van basale celbiologie:dat de twee eiwitten grote eiwitsupercomplexen organiseren op ER-Golgi-membraancontactplaatsen, die verantwoordelijk zijn voor de overdracht van cholesterol tussen de twee organellen. Als deze overdracht niet plaatsvindt, bereikt cholesterol nooit het membraan van de cel en wordt het in plaats daarvan opgeslagen in vetdruppeltjes.

"Over het algemeen leidde dit onderzoek naar miltvuurintoxicatie tot de ontdekking dat hermodellering van lipidensamenstelling op ER-Golgi-interfaces de vorming van functionele membraan-nanodomeinen aan het celoppervlak volledig regelt", concluderen de auteurs van het onderzoek. + Verder verkennen

Naar celoppervlak en daarbuiten:traceren van subcellulair glycoproteïnetransport met behulp van gemodificeerd choleratoxine