De meeste ziekten worden veroorzaakt door eiwitten die uit de hand zijn gelopen. Helaas hebben conventionele medicijnen tot nu toe slechts een fractie van deze onruststokers kunnen tegenhouden. Een nieuwe klasse geneesmiddelen, bekend als PROTAC's, is veelbelovend in farmaceutisch onderzoek.

Ze markeren eiwitten voor gerichte afbraak door het eigen eiwitverwijderingssysteem van de cel. De onderzoeksgroepen onder leiding van Herbert Waldmann van het Max Planck Instituut voor Moleculaire Fysiologie (MPI) en Georg Winter van CeMM, het Onderzoekscentrum voor Moleculaire Geneeskunde van de Oostenrijkse Academie van Wetenschappen in Wenen, hebben nu een nieuwe manier ontdekt om pathologisch veranderde eiwitten te labelen voor degradatie met behulp van de PROTAC-strategie.

Dit heeft het potentieel om het voorheen zeer beperkte scala aan tagging-opties aanzienlijk uit te breiden en nieuwe mogelijkheden te onthullen voor de gerichte afbraak van eiwitten in specifieke weefsels.

Veel van de hedendaagse medicijnen zijn kleine, eenvoudige moleculen. Ze werken meestal door de activiteit te reguleren van eiwitten die betrokken zijn bij pathologisch ontspoorde processen – wat precies is wat hun ontwikkeling uiterst ingewikkeld maakt.

Daarom moet voor elk eiwit een zeer aangepast molecuul worden ontwikkeld, dat in het overeenkomstige slot – het actieve centrum van het eiwit – past, als een hoogbeveiligde sleutel. Eiwitten die actief betrokken zijn bij pathologisch ontspoorde processen vormen echter slechts een fractie van de ziektegerelateerde eiwitten. Als gevolg daarvan worden veel eiwitten nog steeds als therapeutisch gezien als ‘niet-mediceerbaar’.

Kankereiwit Ras – toch niet onmediceerbaar?

Een meerderheid van de niet-mediceerbare eiwitten zijn aantrekkelijke doelwitten in kankeronderzoek. Misschien wel de meest prominente onder hen is het kleine Ras-eiwit. Een enkele kleine verandering in Ras is genoeg om de schakelaar voor celgroei onomkeerbaar op ‘aan’ te zetten – met ernstige gevolgen:de cellen vermenigvuldigen zich snel en ongecontroleerd. Ras-mutaties komen voor bij bijna een kwart van alle tumoren.

In een baanbrekend onderzoek uit 2013 ontwikkelde een team van onderzoekers onder leiding van Herbert Waldmann van het MPI in Dortmund een nieuwe strategie om Ras, dat voorheen als onmediceerbaar werd beschouwd, medicijnbaar te maken:in plaats van zich rechtstreeks op Ras te richten, gebruikten de onderzoekers een speciaal ontwikkeld molecuul om Ras te dwarsbomen. het hulpeiwit PDEd, dat het transport en daarmee de activiteit van Ras in de cel manipuleert. De onderzoekers zijn er echter niet in geslaagd de kankerverwekkende activiteit van Ras volledig te stoppen.

Tweearmig molecuul markeert kankereiwit voor afbraak

Slechts twee jaar na het werk van Waldmann ontwikkelden Amerikaanse onderzoekers een veelbelovende nieuwe klasse medicijnen om pathologische eiwitten te elimineren:ze staan ​​bekend als PROTAC's (proteolysis-targeting chimeras). Deze verbindingen kapen effectief het lichaamseigen systeem voor de verwijdering van eiwitafval. Het grote molecuul bestaande uit twee armen grijpt aan de ene kant het doeleiwit en aan de andere kant de E3-ligase van het eiwitafvalsysteem vast, wat het afvalsysteem ertoe aanzet het pathologische eiwit af te voeren.

"Dat is een ingenieuze, werkelijk uitmuntende wetenschappelijke prestatie", zegt Waldmann. "In plaats van de enzymatische activiteit van het doeleiwit in een complex proces te remmen, hoeven PROTAC's alleen maar met hoge selectiviteit aan hun doelwit te binden. Theoretisch gesproken is dit principe universeel toepasbaar op alle eiwitten, inclusief onze Ras-transporter PDEd, zoals we met succes hebben aangetoond in ons huidige werk", besluit hij.

Een toevallige ontdekking opent nieuwe mogelijkheden

De chemici Waldmann en Winter creëerden samen met hun teams een nieuwe PROTAC, bestaande uit de PDEd-remmer die zij hadden ontwikkeld. Ze koppelden de remmer aan een goed bestudeerd molecuul waarvan bekend is dat het een ander afbraaksysteem waarschuwt dat ook grotere celcomponenten kan verwerken. De bevindingen zijn gepubliceerd in het tijdschrift Nature Communications .

"Uit onze onderzoeken is echter gebleken dat onze PROTAC, in plaats van wat wij macro-autofagie noemen, het eiwitafbraaksysteem activeert", zegt Georg Winter. Hij legt uit:"Wat vooral interessant is, is dat onze PROTAC een nieuwe ligase bindt die tot nu toe niet toegankelijk was voor de PROTAC-strategie."

Momenteel zijn er praktisch slechts twee E3-ligasen die kunnen worden gebruikt als bindingsplaatsen voor PROTAC's. Er zijn echter meer dan 600 E3-ligasen in ons lichaam. En sommige daarvan zijn alleen aanwezig in zeer specifieke weefsels. "Weefselspecifieke ligasen zouden kunnen worden gebruikt om specifiek de plaats van medicijnactiviteit te controleren", zegt Waldmann, kijkend naar de toekomst.

"Onze nogal toevallige ontdekking maakt verder biologisch en medicinaal-chemisch onderzoek mogelijk naar de ligasen die we hebben gevonden. Dit zou kunnen helpen het bereik van farmaceutisch bruikbare PROTAC's uit te breiden en op een dag de gerichte afbraak van eiwitten in specifieke weefsels mogelijk te maken", besluit hij.

Meer informatie: Gang Xue et al., Ontdekking van een medicijnachtig, op natuurlijk product geïnspireerd DCAF11-ligand-chemotype, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-43657-6

Journaalinformatie: Natuurcommunicatie

Aangeboden door Max Planck Society