Een internationaal team van onderzoekers heeft een methode ontwikkeld om één klasse antibiotica te veranderen, met behulp van microscopisch kleine organismen die deze verbindingen van nature produceren.

De bevindingen, gepubliceerd op 25 juli in Nature Chemistry , zou kunnen leiden tot een efficiëntere productie van antibiotica die effectief zijn tegen resistente bacteriën.

Het team begon met een micro-organisme dat genetisch is geprogrammeerd om het antibioticum erytromycine te produceren. Wetenschappers van het Instituut voor Organische Chemie en Chemie

Biologie aan de Duitse Goethe-universiteit vroeg zich af of het systeem genetisch kon worden gewijzigd om het antibioticum samen te stellen met één extra fluoratoom, wat vaak de farmaceutische eigenschappen kan verbeteren.

"We analyseerden al enkele jaren de vetzuursynthese toen we een deel van een muizeneiwit identificeerden waarvan we dachten dat het zou kunnen worden gebruikt voor gerichte biosynthese van deze gemodificeerde antibiotica, als het werd toegevoegd aan een biologisch systeem dat de oorspronkelijke verbinding al kan maken," zei Martin Grininger, hoogleraar biomoleculaire chemie aan de Goethe-universiteit.

In samenwerking met het laboratorium van David Sherman aan de Universiteit van Michigan, dat gespecialiseerd is in dit biologische assemblagesysteem, gebruikte het team eiwittechnologie om een ​​deel van de oorspronkelijke machinerie van het systeem te vervangen door het functioneel vergelijkbare muisgen.

"Het is alsof je een motoronderdeel uit een Mercedes haalt en dat in een Porsche stopt om een ​​betere hybride motor te maken. Je krijgt een Porsche-motor die nieuwe dingen kan en nog beter werkt", zegt Sherman, een faculteitslid van de U-M Life. Sciences Institute en hoogleraar medicinale chemie aan het College of Pharmacy.

"We kunnen nu profiteren van deze eiwittechnologie om nieuwe verbindingen te maken met dit zeer wenselijke fluoratoom, dat scheikundigen al heel lang moeite hebben om toe te voegen aan macrolide-antibiotica."

De reden dat dit toegevoegde fluoratoom zo wenselijk is, is dat het niet alleen de structuur van het eindproduct verandert, maar ook het vermogen van het product om bacteriën te doden en veilig te werken bij patiënten.

Erytromycine werkt door zich te binden aan en de activiteit van het bacteriële ribosoom te blokkeren, wat essentieel is voor bacteriën om te overleven. Sommige bacteriën hebben manieren ontwikkeld om deze binding te voorkomen, waardoor ze resistent zijn tegen behandeling met antibiotica. Door de structuur van het antibioticum te veranderen met een fluoratoom wordt dat evolutionaire voordeel teniet gedaan en wordt het vermogen van de verbinding om bacteriën te bestrijden hersteld.

Hoewel chemici methoden hebben ontwikkeld om fluor synthetisch toe te voegen, is het proces moeizaam en vereist het gebruik van giftige chemische reagentia. De nieuwe biosynthetische methode ontwikkeld door de onderzoekers van de Goethe University en U-M overwint die uitdagingen.

"Het is een zeer opwindende ontwikkeling, omdat we alle tijdrovende synthetische stappen en gevaarlijke chemicaliën kunnen omzeilen," zei Sherman. "We hebben aangetoond dat we een organisme in principe kunnen herprogrammeren om het gefluoreerde product rechtstreeks te maken."

De onderzoekers benadrukken dat de gefluoreerde verbindingen nog een paar jaar verwijderd zijn van beschikbaarheid in de kliniek. Maar de bevindingen bieden een efficiëntere weg voorwaarts voor de ontwikkeling van nieuwe antibiotica en zelfs antivirale middelen en medicijnen tegen kanker.

"Onze aanpak is succesvol gebleken voor een klein aantal antibiotica, maar het zou uiteindelijk kunnen worden gebruikt om een ​​breed scala aan geneesmiddelen te ontwikkelen met minimaal gebruik van giftige chemicaliën en bijproducten," zei Grininger. + Verder verkennen

Eiwitstructuur biedt aanwijzingen voor resistentiemechanisme