Science >> Wetenschap >  >> Chemie

Nieuwe verbindingen zijn veelbelovend in de strijd tegen tuberculose en neurodegeneratieve ziekten

Credit:Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01172

Prof. Bernd Plietker en zijn onderzoeksgroep bij de leerstoel Organische Chemie I aan de TUD hebben specifiek een klasse natuurlijke stoffen ontwikkeld:gepolyprenyleerde polycyclische acylfloroglucinolen (kortweg PPAP). Vanwege zijn eigenschappen wordt het resulterende derivaat PPAP53 gekenmerkt door een groot potentieel voor toepassing in een medisch-chemische context. In samenwerking met verschillende onderzoeksinstellingen, zoals de universiteiten van Ulm en Mainz, is aangetoond dat PPAP53 veelbelovend is in de strijd tegen multiresistente tuberculose en nieuwe behandelingsperspectieven opent voor neurodegeneratieve ziekten.



De resultaten van het uitgebreide onderzoekswerk zijn gepubliceerd in twee opeenvolgende artikelen in het Journal of Medicinal Chemistry .

Tuberculose (tbc) is een veel voorkomende infectieziekte die jaarlijks miljoenen mensen treft. Vóór de COVID-19-pandemie was het voorheen de belangrijkste doodsoorzaak door één enkele ziekteverwekker. Het vroegtijdig opsporen van tuberculose is een uitdaging omdat de bacterie Mycobacterium tuberculosis (Mtb) zich kan verstoppen in menselijke macrofagen, die deel uitmaken van het immuunsysteem. Dit maakt het moeilijk voor conventionele diagnostische methoden om de infectie te detecteren totdat de macrofagen instorten, wat leidt tot 'open tuberculose'.

Tbc kan worden behandeld met gewone antibiotica, maar de herhaalde blootstelling van Mtb aan deze medicijnen kan resulteren in de ontwikkeling van multiresistente en extensief resistente stammen. Dit onderstreept het belang van het vinden van alternatieve behandelingsopties om deze uitdagende ziekte te bestrijden.

Een paar jaar geleden maakte prof. Bernd Plietker een veelbelovende nieuwe klasse van op natuurlijke stoffen gebaseerde actieve verbindingen toegankelijk door een korte en parallelliseerbare totaalsynthese te ontwikkelen:gepolyprenyleerde polycyclische acylfloroglucinolen (kortweg PPAP). "Eerste onderzoeken naar de antimicrobiële activiteit van de niet-natuurlijke derivaten die we hebben ontwikkeld, gaven al aan dat deze klasse moleculen potentieel biedt voor toepassing in een medicinale chemiecontext door interacties met membraan-geassocieerde eiwitten", legt Bernd Plietker uit, die de leerstoel bekleedde. van Organische Chemie I aan de TU Dresden sinds 2020.

Voortbouwend op deze eerste resultaten hebben hij en zijn team, in samenwerking met prof. Steffen Stenger van het Ulm Universitair Ziekenhuis, nu kunnen aantonen dat een specifieke PPAP, PPAP53, menselijke macrofagen kan activeren om resistente tuberculosebacteriën te bestrijden zonder giftig te zijn. aan de macrofagen zelf.

Het bestrijden van tuberculose binnen macrofagen is een veelbelovende manier om de infectie in een vroeg stadium succesvol te bestrijden en zo de ontwikkeling van resistentie te voorkomen lang voordat de symptomen van infectie verschijnen. Verschillende tests hebben aangetoond dat PPAP53 uitsluitend intracellulaire tuberculose bestrijdt door het celmembraan te passeren of te activeren zonder de macrofaag te beschadigen.

Een verder voordeel van PPAP53 ten opzichte van bestaande medicijnen is dat het niet leidt tot een verhoging van de concentratie leverenzymen. Hiermee wordt voorkomen dat de effectiviteit van de behandeling afneemt als gevolg van ongewenste afbraak van de werkzame stof in de lever. Bovendien wordt kruisresistentie met andere therapeutische middelen vermeden, wat de algehele behandeling van tuberculose ten goede komt.

In de tweede publicatie werd de aanname onderzocht dat de waargenomen PPAP-afhankelijke activering van macrofagen het resultaat zou kunnen zijn van een interactie met membraan-geassocieerde receptoren of kanalen. Hiertoe werden TRPC6-ionkanalen onderzocht, die verantwoordelijk zijn voor het gerichte transport van calciumionen door het celmembraan. Ze worden voornamelijk aangetroffen in neuronale cellen en de bijnierschors.

"In een combinatie van biologische experimenten en met de steun van moderne kunstmatige intelligentie-algoritmen konden we aantonen dat PPAP53 zeer specifiek bindt aan de C-terminus van dit TRPC-kanaal en dit opent voor calciumtransport. PPAP53 heeft dus een soortgelijk effect als de bekende werkzame stof hyperforine, afkomstig uit sint-janskruid en ook gebruikt als antidepressivum.

"In tegenstelling tot hyperforine veroorzaakt PPAP53 echter geen verhoging van de leverenzymen en vermijdt dus kruisresistentie. De volledige wateroplosbaarheid van PPAP53 verhoogt de biologische beschikbaarheid aanzienlijk, terwijl de specifieke vervanging op het natuurlijke substantielichaam volledige lichtstabiliteit bereikt. Fototoxisch bijwerkingen waren een van de belangrijkste nadelen van hyperforine, naast de toename van de leverenzymconcentraties.

“Voor het eerst hebben we nu een moleculair inzicht kunnen verkrijgen in de structuur-activiteitsrelatie van onze werkzame stof PPAP53. De unieke eigenschappen van PPAP53 openen fascinerende perspectieven op verschillende medische gebieden, bijvoorbeeld op het gebied van macrofaagtherapie, oncologie en neurologische ziekten", zegt eerste auteur Philipp Pelsalz, die het potentieel van de nieuwe actieve verbinding uitlegt.

Meer informatie: Philipp Peslalz et al, Onnatuurlijke endotype B PPAP's als nieuwe verbindingen met activiteit tegen Mycobacterium tuberculosis, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01172

Philipp Peslalz et al., Selectieve activering van een TRPC6-ionkanaal via TRPC3 door gemetalliseerde type-B polycyclische gepolyprenyleerde acylphloroglucinolen, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01170

Journaalinformatie: Journal of Medicinal Chemistry

Aangeboden door de Technische Universiteit van Dresden