Wetenschap
Onthulling van een nieuwe AAK1-remmer:hoe chemische proteomics therapeutisch potentieel ontsluiten
Het bevorderen van de ontwikkeling van geneesmiddelen voor levensbedreigende ziekten zoals kanker hangt af van een diepgaand begrip van proteïnekinasen, waardoor dit een aandachtspunt voor onderzoekers wordt. Deze enzymen, gecodeerd door meer dan 500 menselijke genen, dienen als cruciale spelers in cellulaire signaalroutes.
Als deze signalen echter ontregeld zijn, kunnen ze de normale cellulaire mechanismen verstoren, wat kan leiden tot ziekten zoals kanker. Eiwitkinaseremmers hebben daarom een veelbelovende mogelijkheid geboden voor therapeutische interventie om de afwijkende signaalmechanismen die aan dergelijke ziekten ten grondslag liggen te verstoren.
Vanwege de gelijkenis en complexiteit van kinasestructuren heeft de ontwikkeling van effectieve kinaseremmers tot nu toe een enorme uitdaging voor onderzoekers gevormd. Het vinden van specifieke remmers tussen verschillende potentiële doelwitten was tot nu toe een hindernis.
Een team onder leiding van professor Hiroshi Tokumitsu van de Graduate School of Interdisciplinaire Science and Engineering in Health Systems aan de Okayama University, samen met een afgestudeerde student mevrouw Akari Yoshida en Dr. Satomi Ohtsuka van de Okayama University met professor Ulf J. Nilsson van de Universiteit van Lund en Professor Teruhiko Ishikawa van de Graduate School of Education van de Okayama Universiteit publiceerde een onderzoek in Scientific Reports op 20 maart 2024. Het onderzoek werpt licht op een nieuwe remmer die zich richt op Adapter Protein 2-Associated Protein Kinase 1 (AAK1).
Over de inspiratie zegt prof. Tokumitsu:"Door jarenlang toegewijd onderzoek naar intracellulaire signaalmechanismen hebben we proteïnekinaseremmers ontwikkeld als krachtige analytische instrumenten voor fundamentele levenswetenschappen." En nu was het tijd om hun prestaties in actie te zien."
Hun onderzoek introduceerde een innovatieve methode die gebruik maakte van Kinobeads-technologie. Dankzij deze baanbrekende aanpak kon het team de interacties onderzoeken tussen TIM-063, oorspronkelijk geformuleerd als een Ca 2+ /calmoduline-afhankelijke proteïnekinasekinase (CaMKK)-remmer, en talrijke proteïnekinasen, met een bijzondere focus op AAK1. Door immobilisatie op sepharosekorrels werden TIM-063-sepharosecomplexen gecreëerd om doelkinasen selectief uit cellulaire extracten te vangen.
Na uitgebreid wassen om niet-specifieke eiwitten te verwijderen, werden gebonden kinasen geëlueerd en geïdentificeerd door middel van massaspectrometrie. Deze nauwgezette aanpak werpt licht op de binding van TIM-063 aan het katalytische domein van AAK1 en biedt inzicht in het remmende mechanisme ervan. Door de binding van TIM-063 aan het katalytische domein van AAK1 op te helderen, legden de onderzoekers een basis voor gerichte remming.
"Ons onderzoek benadrukt het potentieel van het herbestemmen van bestaande kinaseremmers als leidende verbindingen voor nieuwe therapeutische doelen", zegt prof. Tokumitsu.
"Door gebruik te maken van ontwikkelingsmethoden voor kinaseremmers, te beginnen met het identificeren van enzymen die interageren met bestaande remmers, belooft een snelle cyclus van medicijnontdekking met proteïnekinasen als moleculair doelwit."
De focus van het onderzoek op AAK1, geassocieerd met verschillende neurologische aandoeningen en virale infecties, benadrukt de belofte van gerichte remmers. Deze bevindingen openen deuren voor de ontwikkeling van innovatieve geneesmiddelen, vooral bij het aanpakken van onvervulde medische behoeften bij aandoeningen zoals schizofrenie, de ziekte van Parkinson en virale infecties.
"In het tijdperk van kostbare en tijdrovende medicijnontdekking kan ons onderzoek een aanzienlijke bijdrage leveren door de ontwikkeling van snelle en kosteneffectieve enzymremmers met klinische toepassingen te vergemakkelijken", zegt prof. Tokumitsu.
Deze doorbraak heeft het potentieel om de ontdekking van geneesmiddelen radicaal te veranderen en een meer gestroomlijnde aanpak te bieden voor de ontwikkeling van enzymremmers met echte klinische toepassingen. Met deze vooruitgang willen onderzoekers kritieke uitdagingen in de gezondheidszorg aanpakken en het welzijn van patiënten verbeteren.