Wetenschappers van Scripps Research hebben een groep kleine moleculen geïdentificeerd die structurele veranderingen in eiwitten die aan de basis liggen van AL-amyloïdose, voorkomen. een progressieve en vaak dodelijke ziekte.

De kleine moleculen binden aan immunoglobuline-eiwitten, die een essentiële rol spelen in het immuunsysteem van het lichaam, en stabiliseren vervolgens subeenheden van het eiwit dat de lichte ketens van immunoglobuline wordt genoemd. Het binden en stabiliseren van de lichte ketens in hun oorspronkelijke vorm voorkomt dat ze verkeerd vouwen en de toxische plaques vormen die worden aangetroffen bij patiënten met AL-amyloïdose.

Door lichte ketens te labelen met fluoroforen en vormveranderingen te koppelen aan splitsing door proteïnase K, bijna een miljoen kleine moleculen werden gescreend op hun vermogen om de ziektegerelateerde structurele veranderingen te voorkomen met behulp van fluorescentiepolarisatie. Deze strategie gebruiken als basis voor een scherm met hoge doorvoer en verschillende verschillende tegenschermen om artefacten te elimineren, het team ontdekte meerdere kandidaat-geneesmiddelen met kleine moleculen die voorkwamen dat de lichte ketens van immunoglobuline zich verkeerd vouwden en aggregeerden in een reageerbuis. De aanpak, indien succesvol bij mensen, kan het ziekteverloop veranderen.

"Omdat we de immunoglobuline lichte keten bindingsplaats voor kleine moleculen hebben geïdentificeerd die stabilisatie door kristallografie verleent, we geloven dat deze bevindingen een blauwdruk vormen voor het maken van een broodnodig medicijn voor AL-amyloïdose, ", zegt Jeffery Kelly, professor scheikunde van Scripps Research, doctoraat, die het onderzoek leidde. "Als we de aggregatie van nieuw uitgescheiden lichte ketens kunnen blokkeren en voorkomen dat ze worden afgebroken tot aggregatiegevoelige fragmenten, we hopen de ziekteprogressie te vertragen of zelfs te stoppen, vooral voor die patiënten die cardiale betrokkenheid vertonen."

Amyloïdose is een zeldzame en waarschijnlijk ondergediagnosticeerde ziekte die vele vormen aanneemt. AL-amyloïdose, ook wel lichte keten amyloïdose genoemd, is de tweede meest voorkomende systemische amyloïde ziekte, met een stuk of 4, 500 nieuwe gevallen per jaar in de VS

De plasmacellen van mensen met AL-amyloïdose produceren een bestanddeel van antilichamen dat bekend staat als lichte ketens van immunoglobuline, vaak in plaats van antilichamen, als gevolg van een plasmacelkanker. De lichte ketens vouwen zich verkeerd en/of klonteren samen tot kleine vezels die giftig zijn voor organen. Overuren, deze zogenaamde amyloïde afzettingen interfereren geleidelijk met de gezonde functie van het hart, nieren, lever en andere delen van het lichaam.

Gareth Morgan van Scripps Research, doctoraat, hoofdauteur van de studie, benadrukt dat AL-patiënten met orgaanbetrokkenheid, met name cardiale betrokkenheid, zijn vaak te ziek om chemotherapie te verdragen. De hoop is dat kinetische stabilisatoren van de lichte keten van immunoglobuline kunnen dienen als een eerste behandeling voor deze patiënten, zodat ze uiteindelijk chemotherapie kunnen verdragen.

De bevindingen van het Scripps Research-team verschijnen in de: Proceedings van de National Academy of Sciences . Naast het beschrijven van hun benadering van kinetische stabilisatie voor de behandeling van AL-amyloïdose, de onderzoekers zeggen dat ze een eenvoudige methode voor ogen hebben om de patiënten te identificeren die het meest baat zouden hebben bij de behandeling.

Kelly zegt dat het medicijnmechanisme dat het team identificeerde analoog is aan een ander medicijn dat ook is ontstaan ​​bij Scripps Research:Tafamidis, dat het eiwit transthyretine stabiliseert voor de behandeling van de meest voorkomende systemische amyloïde ziekte die het hart of andere organen aantast. Kelly heeft samen met Evan Powers tafamidis uitgevonden, doctoraat, voor de behandeling van transthyretine-amyloïdoses. Nu eigendom van Pfizer, tafamidis is in Europa goedgekeurd onder de naam Vyndaqel en is onlangs ter goedkeuring voorgelegd aan de FDA in de V.S.

Nicolaas Yan, een afgestudeerde student en co-eerste auteur van de studie, ontwikkelt nu krachtiger en selectievere kinetische stabilisatoren voor de lichte keten van immunoglobuline met geneesmiddelachtige eigenschappen voor gebruik bij mensen, studies die worden uitgevoerd in samenwerking met Reji Nair, doctoraat, een postdoctoraal onderzoeker, ook in samenwerking met anderen bij Scripps Research.